1,万古霉素血药浓度监测,ICU临床药师 孙浩,2,主要内容,1.万古霉素使用现状 2.出现问题 3.新指南2009版 4.小结,3,MRSA在全球广泛流行,1. Diekema DJ, et al. Clin Infect Dis. 2001;32:S114-32.,我国？,4,MRSA对万古霉素的MIC值爬坡,Steinkraus G et al. J Antimicrob Chemother. 2007;60:788-94,5,MRSA对万古霉素MIC越高，治疗感染失败率越高,(10/21),(12/17),(23/25),治疗失败率(%),0.5,1,2,MIC, g/mL,Moise-Broder PA, et al. Clin Infect Dis. 2004 Jun 15;38(12):1700-5。,6,万古霉素的目标 AUC/MIC,当 MIC增加时， AUC也应随之增加以达到目标范围,7,Sakoulas et al报道 对于血行感染的治疗，如果MIC0.5mg/L，治疗成功率55.6% 如果MIC(12mg/L),治疗成功率9.5% (P=0.03) 2006年，CLSI降低MIC敏感折点 From 4 to 2mg/L for susceptible From8-16 to 4-8mg/L for intermediate From32 to 16mg/L for resistant,8,盛京医院09年统计,近年来，年菌株分离总数一直呈上升趋势， 2005年和2007年分别有一次较大的飞跃.,9,盛京医院09年统计,2009上半年阴性菌仍然占全部菌株分离率的2/3还多。阳性菌中，葡萄球菌所占比率最高。,10,盛京医院09年统计,11,盛京医院09年统计,12,万古霉素,万古霉素用于革兰氏阳性菌严重感染，尤其是对其他抗菌耐药或疗效差的MRSA，MRSE，肠球菌所致重症感染,13,14,15,16,万古霉素要达到一定的浓度范围,1.提升疗效好 2.降低副作用（肾毒性）,感染治疗成败与万古霉素血清浓度有关,17,万古霉素浓度开始检测了！,18,国内TDM实践经验,说明书：0.5g，q6h或1g，q12h 峰浓度（静滴结束后12h） ：25-40ug/ml (中毒浓度60-80ug/ml ) 谷浓度（下一次用药前） ：10ug/ml （中毒浓度30ug/ml ）,19,国内TDM实践经验,万古霉素的治疗浓度范围为峰浓度3040mgL-1,谷浓度510mgL-1 峰浓度血标本在静脉滴注结束后3060min留取 谷浓度血标本则在给药前留取。 治疗方案为万古霉素0.5g,q8h,静脉滴注 所有病例均进行血药浓度监测 对未达到血药峰、谷浓度的患者调整为1.0g,q12h; 对高于血药峰、谷浓度的患者调整为0.5g,q12h; 调整后3d再监测其血药浓度 经过1次或数次调整,直至血药浓度达到安全、有效范围。 340例万古霉素血药浓度监测及临床用药合理性分析.中国医院药学杂志，2007，5（27）；649-51,20,21,新指南认为不足之处,1.万古霉素时间-浓度曲线有可能不满足多指数幂降低 2.对于万古霉素峰浓度定义不明确 3.万古霉素药带动力学属性没有在指南条件下评估 4.缺乏对于血药浓度监测（认为浓度无关）。 5.临床缺乏计算AUC方法。(推荐MIC作为AUC代替标记),Geraci推荐并非依据前瞻性临床试验数据。,22,ATS2005推荐,对于正常体重，肾功能的患者： 15mg/kg，q12h 进一步提出：要求谷浓度达到1520mg/L。 （但是这是不可能的）,23,24,25,1.药带动力学参数,26,为何万古霉素浓度不容易预测？,药物代谢4大过程（吸收，分布，代谢，排泄） 组织渗透性 蛋白结合率 肝代谢 肾功能,27,28,2.药动学和药效学监测参数选择,试验：Cmax 40,20,10,5， 结论：no difference 同理，TMIC亦被否定 最终， AUC/MIC400 标准 药动学和药效学监测参数的选择：TMIC？Cmax？AUC/MIC？,29,3给药剂量策略：,ABW（actual body weight）： 对于危重患者建议：先负荷剂量（按照体重），再根据浓度调整； 持续输注Vs 间断输注 无差别！ 对于肥胖者给药剂量经验有限，但初始给药剂量应该按照ABW，之后按照血药浓度监测结果进行剂量调整,30,Exposure to trough serum vancomycin concentrations of 10mg/L can produce strains with VISA-like characteristics,it is recommended that trough serum vancomycin concentrations always be maintained above 10mg/L to avoid development of resistance (Level ，grade B),31,4.谷浓度监测,TDM监测参数：谷浓度（最准确，最可行）(II/B) 监测时间：稳态后（第四剂后）谷浓度(II/B) 合适的谷浓度：10mg/L（必须的） 对于MIC=1mg/L，谷浓度15mg/L，保持AUC/MIC 400. (III/B) 对于复杂感染（菌血症，心内膜炎，骨髓炎，脑膜炎，院内获得性肺炎）：推荐谷浓度1520mg/L，提高组织渗透性，改善临床预后。(III/B) 给药剂量：1.15-20mg/kg(ABW),q8q12h(患者肾功能正常，MIC2mg/L）(III/B) 持续泵入VS 间断输注无差别。(II/A) 肾毒性防止依据谷浓度进行监测（非峰浓度）(II/B),32,4.谷浓度监测,谷浓度10mg/L能够诱导产生VISA，推荐谷浓度10mg/L，防止耐药发生。(III/B) 成功治疗的条件是AUC/MIC400 标准剂量方案1g，q12h（对于正常肾功能Ccr100ml/ml，正常体重80kg） 若MIC0.5mg/L，AUC/MIC400 若MIC=1mg/L,若仍需使AUC/MIC400，需要谷浓度至少15mg/L。 同样，Mohr and Murray得出同样的结论。补充MIC=2mg/L，AUC/MIC=0%。 依据提高渗透性能力，对于复查感染推荐谷浓度1520mg/L。如果MIC400 (III/B),33,哪种病人更推荐进行谷浓度监测：,1.大剂量（谷浓度欲达到1520mg/L）(III/B) 2.肾损害高风险（联用氨基糖甙类药物）(III/B) 3.不稳定肾功能（明显改善或恶化）(II/B) 4.长程治疗（大于35天）(II/B),34,Evaluate the use of targeted trough concentrations of 15-20mg/L.,102patients with MRSA pneumonia Overall mortality 31%(32patients) Result:no significant differences 分析：（样本量，数据变异性，无法测量达到靶浓度时间，仅评估AUC） 仍建议给予高浓度,35,监测频率,1.对于短程治疗（35天）和低强度治疗（要求谷浓度15mg/L）稳态前仅需监测1次。(II/B) 2.对于长疗程（大于5天）稳态后至少监测1次谷浓度，之后根据临床情况适时监测。(II/B) 注意：1520mg/L缺乏临床安全性支持。应该根据临床情况判断患者监测频次。推荐对于药动学稳定的患者每周监测1次。对于药动学不稳定的患者应该适时监测。(III/B),36,给药剂量,负荷剂量（针对复杂感染） ：2530mg/kg 快速达标(III/B) 但是对于MIC2mg/L,不可能使用常规剂量达到AUC/MIC400。 常规剂量1520mg/kg，q8hq12h（MIC1mg/L） 滴速：超过1g（1.5g和2.0g）， 滴注时间延长至1.52h(III/B),37,万古霉素的肾毒性,如果患者应用万古霉素数日后出现血清肌酐浓度持续升高（增加0.5 mg/dl或较基线水平增加50%以上），并且不能用其他原因来解释时，就应考虑万古霉素诱导的肾毒性（/B）。,38,降低肾毒性方法：,1.关注肾小球滤过率情况 2.减少其他肾毒性药物使用 3.缩短治疗疗程 4.减少总用药量 5.减少住院日,39,耳毒性监测,对于万古霉素单药治疗的患者不推荐监测。对于联合使用耳毒性药物，例如氨基糖甙类患者应考虑监测。(III/B),40,41,42,43,44,45,46,Evaluate the use of targeted trough concentrations of 15-20mg/L.,102patients with MRSA pneumonia Overall mortality 31%(32patients) Result:no significant differences 分析：（样本量，数据变异性，无法测量达到靶浓度时间，仅评估AUC） 仍建议给予高浓度,47,Sakoulas et al,significant correlation between vancomycin susceptibilities and patient outcome,48,49,50,51,万古霉素耐药机制：青霉素结合蛋白改变(PBP2)、DNA解旋酶、NorA膜蛋白加强反 泵，自溶酶等。 肾功能不全患者使用这类药物时 (静注)应注意剂量调整。药物原药排泄率(E%)为79113,为此当肾功能不全时就会有药物蓄积的潜在可能, 全球耐药严重 MRSA治疗困难 用药选择。 万古霉素国内外用药方法： 肾毒性。 提高疗效。 总结： 国内现状： 计量方式：1。2DREM系简易算式：肾功能正常者12h给药1次 轻度肾功能不全（4080ml/min）72h给药一次 中度肾功能不全（10ml/min）和重度肾功能不全10ml/min延长至240h,52,小结,口服吸收差 组织浓度低 血液透析，腹膜透析清除不明显。CRRT按公式计算。 既非浓度依赖型，也非时间依赖性。AUC/MIC400。 使用计量按照ABW计算。,53,Cruciani M et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 1996;38:865-869.,一项对万古霉素(单剂量1g,静脉滴注1h)在30例肺叶切除患者体内肺组织浓度的研究结果,给药后时间(小时),平均浓度(g/L或mg/Kg),4 g /mL,万古霉素的肺组织浓度远低于对金葡菌MIC90值,万古霉素肺组织浓度低,54,糖肽类的组织浓度低 是其疗效差的一个重要原因,1. Graziani 1988; 2. Matzke 1986; 3. Albanese 2000; 4. Georges 1997; 5. Lamer 1993; 6. Daschner 1987; 7. Blevins 1984; 8. Wilson 2000; 9. Stahl 1987; 10. Wise 1986; 11. Frank 1997; 12. Lovering 2002; 13. SmPC; 14. Gee 2001; 15. Gendjar 2001.,55,谢谢大家聆听！,