第十二章 自主神经系统：生理学和药理学,儿童医院麻醉科：江锐,Chapter 12 Autonomic Nervous System: Physiology and Pharmacology,背景,正常或应激条件下，自主神经系统在维持机体的心血管系统、胃肠道和体温稳态中起重要作用。 自主神经系统对机体内稳态的维持是与意识无直接关系的自主调节。,自主神经的主要生理功能： 自主神经系统的主要功能是：调节心肌、平滑肌和腺体（包括消化腺、汗腺和部分内消化腺）的活动。,交感神经,副交感神经,传出神经系统: 将神经冲动由神经中枢传向外周的神经系统，植物性神经有节前纤维和节后纤维之分。,自主神经 系统,运动神经系统,功能解剖,（迷走神经75%）,交感神经,交感神经起自脊髓胸腰段，始于T1节段止于L2或L3节段。 由4种神经元构成,1、节前自主神经元 2、前运动神经元：调节着节前自主神经元的活动 3、传入神经元：传导外周受体的信号 4、连接传入信号和更高级中枢的中间神经元,交感神经,位于脊髓前侧角的交感节前神经元发出的神经纤维以三种方式形成神经节：,交感神经节前纤维在脊髓前角离开脊髓，随脊神经干进入椎旁交感神经节，22对交感神经节成对排列于脊柱两侧，各神经节间彼此交通形成交感神经链。 节前纤维在交感神经节内再次更换成节后神经元，并发出交感节后纤维随脊神经直达相应的效应器官。,副交感神经系统,副交感神经系统来自中枢神经系统的三个部分：,自主神经功能,神经元本身的兴奋是通过细胞膜电兴奋传递的。 神经-神经、神经-肌肉之间呢？ 神经元的轴突末梢仅与其他神经元的胞体或突起相接触，形成突触.,冲动是怎样自主神经系统进行传递的呢？,自主神经系统的递质、受体和分类,突触：节前神经末梢与下一级神经元的接头或者神经 末梢与效应器的 接头，均称为“突触”。,递质(transmitter):当神经冲动到达末梢时,从末梢释放的一种化学传递物称为递质.递质传递神经的冲动和信号,与受体结合产生效应。,介导自主神经系统冲动传导的化学递质主要有去甲肾上腺素和乙酰胆碱。,酪氨酸,酪氨酸,TH,多巴,DD,多巴胺,去甲肾上腺素的生物合成与释放,去甲肾上腺素,TH: 酪氨酸羟化酶,DD:多巴胺脱羧酶,DH: 多巴胺- 羟化酶,贮存:与ATP和嗜铬颗粒蛋白结合存于囊泡 释放:胞吐作用，每次去极化1%，储备强大 消除: a 主要方式:再摄取-摄取1 神经系统 (75-95%) 摄取2 非神经系统 进入血液循环 b 次要方式: 酶灭活 末梢胞浆内线粒体膜MAO 其他组织内MAO、儿茶酚胺 氧位甲基转移酶（COMT）,AcCoA +草酰乙酸,枸橼酸,ChAc,AcCoA,胆碱,辅酶A,辅酶A,ATP,线粒体,乙酰胆碱的合成与释放,乙酰胆碱,AchE,ChAc,ChAc,ChAc,ChAc 胆碱乙酰化酶,贮存：与ATP囊泡蛋白一起贮存于囊泡 释放：胞裂外排，“量子释放”。 消除：胆碱酯酶水解失活,胆碱能神经,去甲肾上腺素能神经,副交感神经的节前、节后纤维,交感神经的节前纤维,运动神经,支配汗腺分泌和骨骼肌血管舒张的神经,绝大部分交感神经的节后纤维,其他非经典的传出神经纤维,多巴胺能神经(肾、肠系膜血管),嘌呤能神经(胃肠道、泌尿生殖道等),肽能神经(胃肠道中),胆碱受体按照对药物的敏感性常常分为： 1）毒蕈碱型胆碱受体（M受体） 对毒蕈碱特别敏感的胆碱受体。 分型：按药理学分型分为M1、M2、M3和M4四种亚型。 已在许多生物物种的支气管平滑肌中测定出M2、M3受体，离体实验表明，M3受体介导收缩和分泌反应 部位 ：副交感神经节后纤维支配的效应器细胞膜。,M受体属于G 蛋白偶联家族受体，肽链跨膜七次，膜内三袢，膜外三袢。,2）烟碱型胆碱受体（N受体） 定义：对烟碱特别敏感的胆碱受体。也称N胆碱受体（N受体）。 部位：神经节细胞（Nn亚型） 骨骼肌细胞（Nm 亚型）,依据功能及分子结构、受体的分布等，AR分为:,肾上腺素受体（AR)及分子结构：,肾上腺素 受体(AR),受体,受体,2: 主要分布于突触前膜,2: 主要分布于骨骼肌血管、冠状 动脉、支气管、胃肠道 3：仅存在于脂肪细胞，多态性与肥胖有关,1: 主要分布于皮肤粘膜血管，腺体，,1：主要分布于心脏,内脏血管, 瞳孔开大肌,第一信使(激动剂、激素、神经递质、Ca2+ 等）,G蛋白活化或离子通道,效应器（Ca2+,K + 离子通道、腺苷酸环化酶（AC）、GC、磷脂酶C（PLC）,第二信使（cAMP、cGMP、三磷酸肌醇（IP3)、二酰基甘油DAG、 Ca2+ 、 PKC）,生 物 效 应,自主神经系统效应的信号转导,受体-反应耦联 1、 受体-反应耦联定义（或称级联反应） 神经递质或激动药与受体结合后，触发一系列生化过程，生物信息通过逐级放大，产生生物效应，这个过程称为“受体-反应耦联”、或称“级联反应”。,2 、常见的离子通道耦联、受体-反应耦联 （1）受体操纵的Ca2+通道 递质与受体结合 Ca2+通道开放，细胞外Ca2+内流 细胞内 Ca2+浓度 生物效应 N受体属于此种配体门控离子通道受体。 （2）受体与G蛋白藕联 (两种方式),A：耦联腺苷酸环化酶：,B：耦联磷酯酶C：,递质刺激受体激动,激活膜 内G蛋白,激活磷酯酶C,二磷酸脂酰肌醇,三磷酸肌醇（IP3）+二酰基甘油（DAG）,细胞内储存 的Ca2释放,细胞内Ca2浓度升高， 产生生物效应,激活PKC或PLC,靶蛋白磷酸化,(1) M受体,m1，m3，m5受体兴奋： 通过Gq蛋白作用于磷酸肌醇系统，激活PLC 通过Gp蛋白使钙依赖性K+、Cl-通道开放，膜超极化 窦房结兴奋性HR m2，m4受体兴奋： 通过Go/Gi蛋白抑制腺苷酸环化酶（AC）cAMP 心肌收缩力,平滑肌收缩,腺体分泌,去甲肾上腺素受体 1受体与兴奋性G-蛋白(Gs)偶联，通过Gs激活PLC，增加第二信使IP3和DGA的形成，而产生作用。 2受体与抑制性G-蛋白(Gi)偶联 通过Gi抑制腺苷酸环化酶，使cAMP减少而产生作用。,1受体与(Gs) 偶联，激活AC，激活L-型 Ca2+通道。 2受体与(Gs) 偶联2受体，通过Gs激活激活AC，使cAMP增加，激活依赖cAMP的蛋白酶，是肌轻链激酶、Na+/K+转运系统磷酸化等磷酸化。,自主神经系统的生理功能,自主神经系统药物的基本作用及分类,（一）基本作用 1.直接作用于受体： 激动药：药物直接与胆碱受体或肾上腺素受体结合，产生的效应与神经末梢释放递质的效应相似。 阻断药或拮抗药：药物与受体结合后不产生或较少产生拟似递质的作用，并妨碍递质与受体结合，从而产生递质相反的作用。,2.影响递质 （1）影响递质合成： 甲酪氨酸、卡比多巴等 （2）影响递质转运和贮存 利舍平，去甲丙咪嗪等。 （3）影响递质释放 促进递质释放如麻黄碱，间羟胺等。 抑制递质释放如可乐定，碳酸锂等。,（4）影响递质的转化： AchE抑制药：新斯的明，有机磷酸酯类等。 （5）影响递质的再摄取： 三环类抗抑郁药丙米嗪。 （6）影响递质的代谢： 苯乙肼等影响MAO活性。,分类 拟似药 拮抗药 1、胆碱受体激动药 1、 胆碱受体阻断药 (1)M,N受体激动药 :卡巴胆碱 (1) M受体阻断药 (2)M受体激动药:毛果芸香碱 非选性M受体阻断药:阿托品 (3) N受体激动药:烟碱 M1受体阻断药:哌仑西平 2、抗AchE药:新斯的明 M2受体阻断药:拉碘胺 3、肾上腺受体激动药 2、AchE复活药:解磷定 受体激动药 3、肾上腺受体阻断药 1 2 受体激动药:去甲肾上腺素 1受体激动药:去氧肾上腺素, 2 受体激动药:可乐定 (1) 受体阻断药 (2) 、受体激动药:肾上腺素 1 2 受体阻断药: 酚妥拉 (3) 受体激动药明 1 受体阻断药:哌唑嗪 1受体激动药:多巴酚丁胺 2 受体阻断药:育亨宾 1、2受体激动药:异丙肾上腺素 (2) 受体阻断药 2 受体激动药:沙丁胺醇 1、2受体阻断药: 普萘洛尔 1 受体阻断药：阿替洛尔 2 受体阻断药:布他沙明 (3) 1、 2 、 1、2受体阻断药 拉贝洛,M胆碱受体阻断剂,阿托品：竞争性拮抗Ach与其受体结合。 药理作用：1、腺体：唾液腺和汗腺最敏感。 2、眼：扩瞳，眼内压升高，调节麻痹。 3、平滑肌：胃肠道，膀胱逼尿肌松弛、解痉。 4、心脏：（1）心率：加快心率，但（0.4-0.6mg）在部分病人常可见HR短暂降低（4-8次/分）：其阻断突触前膜M1受体，减弱突触中Ach对递质释放的负反馈作用,（2）房室传导：可拮抗迷走神经过度兴奋所致的房室传导阻滞和心律失常。 5、血管和血压：可儿拮抗有胆碱酯引起的外周血管扩张和血压下降。 6、中枢神经系统：兴奋延髓及其高级中枢，10mg：运动失调，不安，激动，幻觉，谵妄和昏迷等中枢中毒症状。 禁忌症：青光眼和前列腺肥大患者。 中毒：最低致死量成人为80-130mg,小儿为10mg。,肾上腺素受体激动药,去甲肾上腺素：去甲肾上腺素末梢释放的 主要递质，酸性液体中稳定，见光、遇热 易分解。 药理作用：1、血管：激动血管1受体， 使血管收缩（皮肤黏膜、肾脏，小动脉和 小静脉），冠脉扩张（腺苷）。,2、心脏：较弱激动心脏1受体：HR、收 缩性、传导、心排量增加。但是，血压升高 HR减慢，心排量不变或者降低。 3、血压：小剂量（血管收缩不明显）：收缩压升高舒张压升高 脉压加大。 临床应用：休克，药物中毒性低血压，上 消化道出血。,间羟胺：性质稳定，不易被MAO破坏，作 用较持久，可产生快速耐受性。 药理作用：直接激动受体，对1受体作 用较弱。升高血压作用较去甲肾上腺素弱 而持久，略增加心肌收缩性，对心律影响 不明显。 临床应用：作为去甲肾上腺素的代用品， 用于各种休克早期，手术后或椎管内麻醉 后的休克,去氧肾上腺素和甲氧明：作用机制与间羟 胺相似，激动1受体发挥作用。高浓度的 甲氧明具有阻断受体的作用。减少肾血 流较去甲肾上腺素明显。,、肾上腺素受体激动剂,肾上腺素：肾上腺髓质主要激素。 药理作用：1、心脏（受体）：收缩性、HR、传导性增强。剂量过大以引发心律失常。 2、血管：（1）皮肤、黏膜、肾、胃肠道 （）数量上占优势，（2）冠脉、骨骼肌和肝脏血管（2），导致舒张。,3、血压（1）：心脏兴奋，心排量增加，收缩压增加，骨骼肌（2）血管扩张，舒张压下降，脉压加大，是身体血液重新分配。 4、平滑肌：气道平滑肌（2），发挥强大的舒张作用，抑制肥大细胞释放过敏物质，收缩支气管粘膜血管，减低毛细血管通透性，消除支气管粘膜水肿。 5、代谢：提高机体代谢：（、2）：加快肝糖原分解，升高血糖；（1、3）：加速脂肪分解。,临床应用：心脏骤停，过敏性休克，支气 管哮喘，血管神经性水肿及血清病，与局 麻药配伍及局部止血,多巴胺：去甲肾上腺素生物合成的前体。 药理作用：1、心血管：低浓度： 10g/kg.min，主要与肾脏、肠系膜、冠 脉的D1受体结合，血管扩张；高浓度： 20g/kg.min:心脏1受体结合，心排