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1 药物化学构效关系总结药物化学构效关系总结 1.苯并二氮类药物构效关系 2.巴比妥类药物构效关系 3.吩噻嗪类 氯丙嗪 Chlorpromazine 类的构效关系 R1、R2=H 时无活 性,应有 2-5C 链取 代,总数 4-8 最好. 甲基取代起效快。 以S取代起效快。 直链或芳烃:长效 支链或不饱和: 短效 2 4.丁酰苯类 氟哌啶醇(Haloperidol) 5.二苯并二氮类 氯氮平 Clozapine 6.吗啡类 Morphine 7.胆碱酯类 M 受体激动剂的构效关系 A-D(N)为基本结构 3 8.合成 M 受体拮抗剂的构效关系 9.苯乙醇胺类拟肾上腺素药物的构效关系 10.普鲁卡因改进 -R1 和 R2 部分为较大基团,通过疏水性力或范德华力与 M 受体结合,阻碍乙酰胆碱与受 体的接近和结合。当 R1 和 R2 为碳环或杂环时,可产生强的拮抗活性,两个环不一样时活 性更好。R1 和 R2 也可以稠合成三元氧蒽环。但环状基团不能过大,如 R1 和 R2 为萘基时 则无活性。 -R3 可以是 H,OH,CH2OH 或 CONH2。由于 R3 为 OH 或 CH2OH 时,可通过形成氢键 使与受体结合增强,比 R3 为 H 时抗胆碱活性强,所以大多数 M 受体强效拮抗剂的 R3 为 OH。 -氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。R4、R5 通常以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为 好。N 上取代基也可形成杂环。 -环取代基到氨基氮原子之间的距离,以 n=2 为最好,碳链长度一般在 24 个碳原子之间, 再延长碳链则活性降低或消失。 4 11.局部麻醉药的构效关系 12.b 受体阻滞剂的构效关系 13.二氢吡啶类钙拮抗剂构效关系 R1 Y Z (CH2)n N R2 R3 亲脂部分亲脂部分 中间部分中间部分 亲 水 部 分 亲 水 部 分 亲脂性部分亲脂性部分 可为芳烃、芳杂环,以苯环作用较强。 苯环上邻对位给电子取代基如氨基、烷氧基有利于增加活性;而吸电基会使活性下降。 中间部分中间部分决定药物稳定性决定药物稳定性 作用时间:-CH2CO-CONH-COS-COO- 作用强度: -COS-COO- -CH2CO- -CONH- 通常以 n = 2-3 碳原子为最好 在苯环和羰基之间插入-CH2-,-O-,破坏了共轭体系,活性下降;插入-CH=CH-,则保持活性。 亲水性部分亲水性部分 可为仲胺和叔胺,或脂环胺如吡咯烷、哌啶、吗啉等,以叔胺最为常见。 不可以是伯胺,不稳定而且毒性大。 N H CH3 OH H CH3 O N H HOH CH3 CH3 用S,CH2或NCH3取代, 作用降低 可以是苯、萘、杂环、稠环 和脂肪性不饱和杂环等,可 有甲基、氯、甲氧基、硝基 等取代基,2,4-或2,3,6-同 时取代时活性最佳 以叔丁基和异丙基取代活性最高, 烷基碳原子数少于3或N,N-双取 代活性下降 S构型异构体活性强, R构型异构体活性降低 或消失 R构型异构体活性强, S构型异构体活性降低 或消失 5 14.盐酸地尔硫卓 Diltiazem Hydrochloride 15.ACEI 类药物的构效关系卡托普利 Captopril 16.Ang受体拮抗剂的构效关系 H N O O O O NO2 邻、间位有吸电子基团时活 性较佳,对位取代活性下降 3,5位取代酯基不同, 为手性中心,酯基大小 对活性影响不大,但不 对称酯基影响作用部位 为活性必需,变 成吡啶环或六氢 吡啶环活性消失 为活性必需,若为乙酰 基或氰基活性降低,若 为硝基则激活钙通道 取代基与活性关系 依次为(增加): H Cl- Br- I- N3- SCN- NH3 CN- 高毒性 活性 非活性 低毒性 取代的配位体的水解速率与药物活性有如下关系: Pt ClH3N ClH3N 平面正方形和八面体 构型的配合物活性高 双齿配位体代替单齿 配位体可增加活性 中性配合物要比离 子配合物活性高 烷基伯胺或环烷 基伯胺取代可明 显增加治疗指数取代的配位体要 有适当的水解率
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