IgG4相关性疾病分析1例中国医学论坛报 2013-03-08 发表评论 分享 1995年日本学者提出自身免疫性胰腺炎（AIP）可能与免疫相关后，IgG4相关性疾病开始引起人们的关注并于2010年被正式命名。此类疾病包括米库利兹病、硬化性胆管炎、间质性肾炎、自身免疫性胰腺炎、腹膜后纤维化及垂体炎等多个疾病谱，血清学可表现为IgE水平升高及高球蛋白血症。本文拟从病例来介绍此类疾病的相关诊疗知识。病史回顾主诉：患者男性，59岁，因“全身皮肤黄染3年，口干、眼干伴腮腺及泪腺肿大2年”入院。现病史：3年前，患者出现进行性巩膜及全身皮肤黄染，伴瘙痒；小便呈深黄色，大便呈白色陶土样；腹部CT提示“胰头癌”。行胰腺十二指肠切除术（Whipple手术），病理检查示，慢性纤维化胰腺炎、胆管炎。出院后，患者碱性磷酸酶（ALP）、-谷氨酰转移酶（GGT）水平持续升高，伴双眼突出、泪腺及腮腺肿大。于消化科及眼科就诊，给予熊去氧胆酸及泼尼松治疗3个月后，症状缓解，但ALP、GGT水平仍轻度升高。2年前，患者出现口干、眼干、哭时无泪，伴反复发作的双侧腮腺无痛性肿大、夜尿增多。实验室检查示，抗核抗体（ANA）阳性，抗SSA及抗SSB抗体阴性，类风湿因子（RF）、C反应蛋白（CRP）及红细胞沉降率（ESR）均升高。唇腺活检示，淋巴细胞灶性浸润。考虑为“干燥综合征”。中药治疗3个月后，症状无明显缓解。近半年来，患者于着凉后反复发热，体温波动范围为37.539，使用退烧药及抗生素后体温降至正常。发热时，患者有全身多关节疼痛，伴尿急、尿频、尿痛，尿中泡沫增多，口腔溃疡多发。患者的精神、食欲可，睡眠欠佳。既往史：7年前，患者被确诊为2型糖尿病；5年前，因颌下淋巴结肿大行双侧颌下淋巴结及右侧颌下腺切除术。患者吸烟35年，23包/天，已戒烟56年；饮酒35年，平均每周1次，每次饮白酒2斤，已戒酒56年。体格检查：颏下可触及一个直径约1 cm的淋巴结，无明显压痛。双侧腮腺肿胀、无明显压痛，腮腺导管口无溢液及溢脓。心、肺查体未见明显异常。腹正中线处可见一个长约20 cm的暗红色瘢痕。全身关节无压痛、肿胀及活动受限，双下肢无水肿。实验室检查：血及便常规正常。尿常规示，潜血（+）。生化检查示， GGT 81 U/L（），ALP 260 U/L（），肌酐171 mol/L（），二氧化碳结合力15.2 mmol/L（），血糖7.33 mmol/L（）。甲状腺功能检查示，游离三碘甲状腺原氨酸3.38 pmol/L（），三碘甲状腺原氨酸43.67 ng/dl（），促甲状腺素0.317 IU/ml（），抗甲状腺过氧化物酶抗体68.7 IU/ml（）。24小时尿蛋白定量1.58 g/d（）。尿渗透压（），尿酸化功能（），肾小管蛋白三项（）。肿瘤常规示，癌抗原19-9 57.3 kU/L（）。血气分析示，酸碱度7.383，碳酸根21.6 mmol/L（）。免疫学检查示，IgG 37 g/L()，血清总IgE 1017 IU/ml（）；补体C3 0.6 g/L（），补体C4 0.1 g/L（）；轻链为3560 mg/dl（），轻链为1430 mg/dl（）；蛋白电泳示，2-球蛋白4.2%（），-球蛋白44.6%（），白蛋白/球蛋白为0.58（）；RF 38.2 IU/ml（），CRP 9.1 mg/L（），ESR 103 mm/h（），ANA为1:80胞浆型，抗SSA及抗SSB抗体均为阴性。自身免疫性肝炎检查结果正常。影像学检查：腹部超声示，肝脏轻度不均质改变，门脉矢状部及右前支附壁血栓；双肾轻度弥漫性病变，左肾实性结节。腮腺超声示，双侧腮腺肿大并存在弥漫病变，左颌下腺轻度弥漫性病变。甲状腺彩超示，右叶囊实性小结节及多发淋巴结肿大。组织活检：唇腺活检示，部分腺体结构破坏及萎缩，大量淋巴浆细胞浸润。腺体组织免疫组化示，IgG410个/高倍镜，IgG4/IgG10%。诊断分析：以患者累及的不同器官为切入点，分析该患者的可能诊断。口干、眼干 入院时，患者主要表现为双侧腮腺反复无痛性肿胀，伴有口干、眼干、鼻腔干燥的典型症状，哭时无泪，服用干食须用水送服。外院实验室检查示，ESR、RF、CRP、球蛋白升高，ANA阳性，抗SSA及抗SSB抗体阴性。外院唇腺活检示，淋巴细胞灶性浸润。上述结果符合干燥综合征的临床表现，故外院诊断为“干燥综合征”，并给予中药治疗。但仔细分析，患者又有一些不符合典型干燥综合征的表现。干燥综合征好发于老年女性，主要表现为腺体分泌功能减退，可有腮腺反复肿大，ANA、抗SSA、抗SSB等抗体阳性，唇腺活检可有淋巴细胞灶性浸润。但该患者为中老年男性，多个腺体反复无痛性肿胀，抗SSA及抗SSB抗体均为阴性，而且血清IgE和IgG4水平均升高，上述表现在干燥综合征患者中并不常见，故应考虑另一种须鉴别的疾病米库利兹病。该病曾经被认为是干燥综合征的一个亚型，但现在认为其是独立于干燥综合征的一种疾病，是IgG4相关性疾病谱中的一种。主要表现为腺体反复无痛性肿大，口干、眼干、关节痛等表现常较轻；血清学常表现为IgG4升高，而ANA、抗SSA、抗SSB等抗体常为阴性，唇腺活检表现为淋巴浆细胞浸润，但进一步免疫组化染色发现IgG4+浆细胞显著增加；可伴其他IgG4相关性疾病谱表现。ALP、GGT升高 入院时，患者另一主要表现是ALP、GGT持续升高。该表现从3年前行Whipple手术后出现，使用熊去氧胆酸和泼尼松治疗后ALP、GGT持续性升高曾有所缓解。但是患者的转氨酶均正常，自身抗体均为阴性，考虑原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎的可能性不大。结合患者生化检查表现为胆汁淤积，提示原发性硬化性胆管炎（PSC）可能性较大。最新的原发性硬化性胆管炎诊疗指南中明确指出，对于疑似PSC的患者均应检查IgG4，以排除IgG4相关性硬化性胆管炎。肾小管损害 患者为中老年男性，有夜尿增多、尿蛋白阳性、肾小管性蛋白增加、肾酸化功能减退、尿渗透压降低、肌酐升高等表现，故“肾小管间质病变”的诊断基本明确。既往研究显示，IgG4相关疾病的肾损害主要为间质性肾炎。结合患者有IgG4升高的病史，应考虑其患有IgG4相关肾病。既往慢性胰腺炎 患者于3年前出现无痛性、进行性黄疸发作加重。影像学检查示，胰头占位，当时考虑其为“胰头癌”。行Whipple手术后病理检查提示，慢性胰腺炎，可见大量淋巴浆细胞浸润。回顾这段病史，考虑患者当时可能为“AIP”，该病主要表现为急性胰腺炎或慢性胰腺占位。临床上，慢性胰腺占位常被误诊为胰头癌，可通过血清IgG4及自身抗体检查、CT、磁共振成像（MRI）、磁共振胰胆管造影、内镜逆行胰胆管造影术、细针穿刺活检等方法来鉴别。综合上述几点，考虑患者为多系统受累；其血清IgG、IgE、-球蛋白水平显著升高，且存在低补体血症等血清学表现。上述表现均将诊断指向了一个新兴的疾病谱IgG4相关性疾病。入院后，患者的血清学检查示，IgG4为2360 mg/dl，远高出正常值上限135 mg/dl。因此，患者IgG4相关性疾病的诊断基本明确。有学者总结了64例累及多器官的IgG4相关疾病（上图）的病例，提出了IgG4+多器官淋巴增殖综合征的概念。本病例亦符合IgG4+多器官淋巴增殖综合征的特点。治疗：入院后，继续给予患者胰岛素、熊去氧胆酸及碳酸氢钠治疗。同时，还给予患者静脉滴注甲泼尼松40 mg/d，并联合环磷酰胺400 mg/2 w静滴。治疗1个月后,患者的肝肾功能均持续好转，ESR降至正常，激素应用逐渐减量后出院。5个月后随访，患者尿常规、ALP、GGT、ESR、CRP、RF均降至正常，肌酐为127 mol/L（），IgG4明显下降229 mg/dl（），体重增加10公斤。 链接不同的IgG4相关性疾病谱可有不同的临床表现： 米库利兹病以双侧对称性唾液腺肿胀为主要表现，可伴眼干、口干及关节肿痛，常见于中老年男性，可与其他脏器病变同时存在，抗SSA及抗SSB抗体多为阴性； AIP常出现于中老年男性，可表现为急性胰腺炎或慢性胰腺炎，影像学特征性表现为腊肠型胰腺肿大； 腹膜后纤维化则表现为腹膜后纤维组织增生，可导致腹腔内空腔脏器梗阻、腹主动脉周围炎等症状； 垂体炎主要表现为内分泌调节紊乱，影像学表现为垂体弥漫性肿大。IgG4相关性疾病2013-05-01 16:07 来源：中华风湿病学杂志 作者：孙 玮 等 字体大小 - | + IgG4 相关性疾病是一组以血清IgG4 水平升高、受累组织IgG4 阳性浆细胞浸润及纤维化为特征的、近几年才被人们认识的新疾病体。受累器官因纤维化、慢性炎症等出现增生肿大，从而导致相应的压迫阻塞症状或功能障碍。该病激素治疗效果较好。该病自发现至今有不少于10 种名称，如IgG4 相关的硬化性疾病、IgG4 相关的自身免疫病、高IgG4 疾病、IgG4 阳性多器官淋巴增殖综合征（IgG4-positive multiorgan lymphoproliferative syndrome ，IgG4+MOLPS ）等，直到2010 年才被统一命名为IgG4 相关性疾病。本研究将从该病的认识过程、临床特点、病理特点、发病机制、诊断、治疗等方面作一综述，以便大家能逐渐认识和掌握该病。1 历史认识过程1.1 自身免疫性胰腺炎（autoimmune pancreatitis ，AIP ）：早在1960 年Sarles 首次报道了1 例慢性炎症硬化性胰腺炎患者。1995 年Yoshida 等在分析慢性胰腺炎病例时指出该病符合自身免疫病的特点，糖皮质激素治疗效果较好，于是首先提出了AIP 这个术语。直到2001 年日本学者Hamano 等首先在其报道中指出，AIP 患者血清IgG4 水平升高且胰腺中IgG 阳性浆细胞浸润，从而可以与胰腺癌鉴别。随后陆续有相关报道证实了该发现，于是AIP 作为不同于其他炎症性胰腺炎的观念被逐渐认可。目前认为AIP 分为、两型，前者是IgG4 相关性疾病在胰腺的表现，以老年男性多见，病例分布于全球，患者血清IgG4 水平明显升高，病理以淋巴浆细胞尤其IgG4 阳性浆细胞浸润的硬化性胰腺炎表现为主，临床上可并发各种综合紊乱；后者则多见于青壮年，没有明显的性别差异，患者在西方国家多见，不伴有血清IgG4 水平升高，病理上以特发导管中心慢性炎症胰腺炎和粒细胞上皮的病变为主，其中主要是中性粒细胞浸润，临床上可并发炎症性肠病等。1.2 泪腺和涎腺米库利奇病（Mikulicz disease ，MD ）：1888 年Johann Mikulicz 教授首先报道了1 例对称性泪腺、腮腺和颌下腺肿大的患者，随后类似报道陆续出现。学术界将有此类表现但原因不明的疾病称为MD 。1953 年Morgan 和Castleman 对18 例MD 患者的病理标本重新观察后发现，MD 的病理特征与干燥综合征（Sjogrens syndrome ，SS ）类似，于是认为MD 是SS 的一个亚型，从那以后有关MD 的研究及报道就消失了。但是日本的研究者在近几年发现MD 患者的泪腺组织凋亡较SS 减低，从而可以与SS 相区别。Masaki 等在对比64 例MD 患者与31 例典型SS 患者后指出，MD 与SS 患者在临床表现、血清学及病理学的表现均不同，于是再次提出MD 是完全不同于SS 的一种疾病，并结合其他IgG4 相关的疾病