第一章 药理学总论 1 一、什么是药物 用于防病用于防病、 治病和诊断治病和诊断 疾病的物质疾病的物质 药物的含义药物的含义 中药中药、西药西药 、疫苗疫苗、血血 清清、诊断试诊断试 剂等剂等。 药物 3 中药中药神农本草经神农本草经 本草纲目本草纲目（1596） 化学药化学药植物中分离植物中分离、提取活性成分提取活性成分 罂粟罂粟 吗啡吗啡 马钱子马钱子 士的宁士的宁 麻黄麻黄 麻黄碱麻黄碱 化学合成化学合成、全合成全合成、半人工合成半人工合成 生物制品生物制品 药物药物、食物食物、毒物的关系毒物的关系 4 5 毛地黄毛地黄 ( foxglove )颠茄颠茄 ( deadly nightshade ) 地高辛地高辛 ( digoxin )阿托品阿托品 ( atropine ) 中国药科大学中药药理教研室中国药科大学中药药理教研室 药理学(Pharmacology) 药物效应动力学 Pharmacodynamics 作用，作用原理 (不良反应， 适应症) 药物代谢动力学 Pharmacokinetics 体内过程（吸收、分布、代谢、排泄） 血药浓度随时间变化过程 6 药物与机体相互作用规律 药物机体 7 药物效应动力学药物效应动力学 （Pharmacodynamics） 药物代谢动力学药物代谢动力学 （Pharmacokinetics） 作用作用、作用机制作用机制 吸收吸收、分布分布、代谢代谢、排泄排泄 药理学的发展史药理学的发展史 远古时代人们为了生存从 生活经验中得知某些天然 物质可以治疗疾病与伤痛， 这是药物的源始。这些实 践经验有不少流传至今， 例如饮酒止痛、大黄导泻、 楝实祛虫、柳皮退热等。 明朝李时珍的本草纲目 （1596）在药物发展史上 有巨大贡献，是我国传统 医学的经典著作。 英国解剖学家W.Harvey （1578-1657） 发现了血液循环，开创了实验药理实验药理 学学新纪元。意大利生理学家 F.Fontana （1720-1805）通过动物实 验对千余种药物进行了毒性测试， 得出了天然药物都有其活性成分， 选择作用于机体某个部位而引起典 型反应的客观结论。这一结论以后 为德国化学家F.W.Serturner(1783- 1841)首先从罂粟中分离提纯吗啡所 证实。 药理学的发展史药理学的发展史 18世纪后期英国工业革命开始， 不仅促进了工业生产也带动了 自然科学的发展。其中有机化 学的发展为药理学提供了物质 基础，从植物药中不断提纯其 活性成分，得到纯度较高的药 物，如依米丁、奎宁、士的宁、 可卡因等。以后还开始了人工 合成新药，如德国微生物学家 P.Ehrlich从近千种有机砷化合 物中筛选出治疗梅毒有效的新 胂凡纳明(914)。 药理学作为独立的学科应从德 国R.Buchheim(1820-1879)算起, 他建立了第一个药理实验室, 写出第一本药理教科书,也是 世界上第一位药理学教授。其 学生O.Schmiedeberg(1838- 1921)继续发展了实验药理学， 开始研究药物的作用部位，被 称为器官药理学。 中国药科大学中药药理教研室中国药科大学中药药理教研室 受体受体原是英国生理学家J.N.Langley(1852-1925)提出的药物作用 学说，现已被证实是许多特异性药物作用的关键机制。此后药 理学得到飞跃发展，第二次世界大战结束后出现了许多前所未 有的药理新领域及新药，如抗生素、抗癌药、抗精神病药、抗 高血压药、抗组胺药、抗肾上腺素药等。 近年来药动学的发展使临床用药从单凭经验发展为科学计算， 并促进了生物药学(biopharmaceutics)的发展。药效学方面逐渐 向微观世界深入，阐明了许多药物作用的分子机制也促进了分 子生物学本身的发展。 展望今后，药理学将针对疾病的根本原因，发展病因特异性药 物治疗，那时将能进一步收到药到病除的效果。 10 药理学的发展史药理学的发展史 药理学的分支学科 临床药理学临床药理学 分子药理学分子药理学 神经药理学神经药理学 细胞药理学细胞药理学 生理药理学生理药理学 遗传药理学遗传药理学 。 药理学药理学 中国药科大学中药药理教研室中国药科大学中药药理教研室 药理学学科性质与目的 学习学习 目的目的 为临床合理用药提供理论依据为临床合理用药提供理论依据 药理学为桥梁学科药理学为桥梁学科、基础学科基础学科 学科学科 性质性质 中国药科大学中药药理教研室中国药科大学中药药理教研室 提高疗效提高疗效，减少毒副作用减少毒副作用2 2 探索细胞生理探索细胞生理、生化生化、病理过程病理过程4 4 阐明药物作用阐明药物作用、作用机制作用机制3 3 1 1 新药新药的开发研制的开发研制，发现药物新用途发现药物新用途3 3 3 3 药理学学科任务 中国药科大学中药药理教研室中国药科大学中药药理教研室 什么是新药 未在我国上市销售过的药品，包括化学药、 中药和生物药品。 14 临床前 研究 临床研究 上市后 监测 药理学在新药研发过程中的作用 1 药学研究药学研究： 工艺路线工艺路线、 理化性质理化性质、 质量标准质量标准、 稳定性稳定性 2 药效学研究药效学研究 3 毒理学研究毒理学研究： 一般药理一般药理、 急毒急毒、 长毒长毒 临 床 前 研 究 临 床 前 研 究 中国药科大学中药药理教研室中国药科大学中药药理教研室 临床试验 期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价 试验，在20-30例正常成年志愿受试者身上观察人体 对新药的耐受程度和动力学，为制定给药方案提供依 据； 期临床：采用随机双盲法，对新药的有效性及安全 性作出初步评价，并提出临床推荐用量，此期病例不 少于100例； 期临床：为扩大临床试验，进一步评价新药的有效 性、安全性，病例一般不少于300例； 期临床（售后调研）：在通过前三期临床试验后， 新药被批准生产、上市后的监测，在广泛、长期使用 的条件下观察新药的疗效和不良反应。 16 中国药科大学中药药理教研室中国药科大学中药药理教研室 第二章 药物代谢动力学 （Pharmacokinetics） 研究内容： 药物体内过程机体对药物的处置 （disposition） 吸收(absorption) 分布 (distribution) 代谢(metabolism) 排泄 (excretion) 体内药物浓度（血药浓度）动力学规律 17 中国药科大学中药药理教研室中国药科大学中药药理教研室 第一节第一节 药物的转运药物的转运 药物的转运：药物在体内通过各种生物膜 的运动 药物转运的分类： 1、被动转运： （1）简单扩散（2）滤过 2、特殊转运： （1）主动转运（2）易化扩散 （3） 内吞 19 20 中国药科大学中药药理教研室中国药科大学中药药理教研室 又称为下山转运，即药物从浓度高的一侧向 浓度低的一侧扩散（如Va，巴比妥类等脂溶性药物） 特点： 不消耗能量不需载体 不受饱和限速与竞争性抑制的影响 受药物分子大小、脂溶性、极性等因素的 影响。当细胞膜两侧药物浓度达到平衡状 态时就停止转运。 21 被动转运被动转运 简单扩散简单扩散 中国药科大学中药药理教研室中国药科大学中药药理教研室 是分子量较小的水溶性、极性或非极性药 物借助膜两侧的流体静压和渗透压差通过 膜孔，被水带到低压侧的过程。如药物从 肾小球的滤过。（如水、尿素、乙醇、甘油、乳酸 等水溶性小分子药物） 22 被动转运被动转运 滤过滤过 23 肾小球毛细血管内皮孔道约40，除 蛋白质外，血浆中的溶质均能通过 主动转运主动转运 又称上山转运，即逆浓度梯度转运（从低浓度向 高浓度侧转运）。 转运过程转运过程： 药物分子和载体在膜一侧结合形成复合物转运 到膜的对侧复合物解离释放出药物载体再 返回重新结合药物。（NaK泵） 特点特点： 需载体、耗能 饱和性 选择性 竞争抑制现象 24 特殊转运特殊转运 易化扩散易化扩散 兼有主动转运（如需载体，有饱和性、竞争 抑制现象）和被动转运（如顺浓度梯度， 不耗能）的特点。如葡萄糖进入红细胞， 甲氨蝶呤进入白细胞，维生素B12从肠道吸 收 。 内吞 类似白细胞对异物的吞噬作用。一些不能 通过扩散转运的大分子物质如蛋白质多肽 或维生素靠这种方式吸收。 25 特殊转运特殊转运 红细胞依靠葡萄糖转运蛋白glucose transporters（GLUT）吸收葡萄糖 红细胞葡萄糖转运蛋白是相对分子量45kD的内在膜蛋 白，以-螺旋跨膜12次，形成一个中间圆孔，葡萄糖 借助此蛋白的构象变化穿越这个圆孔。 26 胞外胞外 胞内胞内 葡萄糖葡萄糖 葡萄糖转运蛋白葡萄糖转运蛋白 葡萄糖结合葡萄糖结合 转运蛋白发转运蛋白发 生构象变化生构象变化 葡萄糖扩散葡萄糖扩散 到胞质溶胶到胞质溶胶 转运蛋白转运蛋白 构象恢复构象恢复 质膜质膜 中国药科大学中药药理教研室中国药科大学中药药理教研室 内吞 27 中国药科大学中药药理教研室中国药科大学中药药理教研室 第二节 药物的体内过程 吸收：是指药物从给药部位到达血 液循环的过程。 28 中国药科大学中药药理教研室中国药科大学中药药理教研室 局部局部 用药用药 口服口服 吸入吸入 舌下舌下 给药给药 注射注射 给药给药 Cycle name Add Your Text 常见给药途径 30 31 中国药科大学中药药理教研室中国药科大学中药药理教研室 胃肠道给药：口服po 最常见，给药简便，安全，经济。经胃肠粘 膜吸收，从门脉进入肝脏，被肝脏处理后， 才可进入血液循环，分布至机体。 对药物的要求：脂溶性大，又有一定水溶性， 药物在胃肠液中能够溶解，才能经扩散吸 收。 最主要问题：肝脏对口服药物的首过代谢 刺激性药物、易被消化道破坏的药不宜用， 昏迷病人不宜用。 还需注意有些药物存在肝肠循环。 32 33 首关效应 有些药物在进入体循环之前首先在胃肠道、肠黏 膜细胞和肝脏灭活代谢一部分（主要在肝脏）， 导致进入体循环的实际药量减少，这种现象称首 过消除(first-pass elimination)。 口服药物胃肠道吸收肠道毛细血管肝门静脉进入肝脏。 肝内药物的两个去向： .进入肝细胞，代谢失活。经两相代谢，形成葡萄糖醛酸结 合物，后者极性大，可排入胆管进入肠道或经肾脏排泄。 .不进入肝细胞和未经代谢失活的药物，流入中心静脉和肝 静脉，进入血液循环。只有此部分药物才能到达靶组织和靶器官， 发挥药效。 如硝酸甘油的首过效应可灭活约90，因此口服疗效差，需舌下给 药。氯丙嗪、乙酰水杨酸、哌替啶、异丙肾上腺素、普萘洛尔、 可乐定。利多卡因等都有明显的首过效应. 也有极少数药物经首过效应可能被活化。 34 中国药科大学中药药理教研室中国药科大学中药药理教研室 肝肠循环 有些药物在肝脏转化后可由胆汁排出进入 肠道，在肠道细菌作用下，使结合型药物 水解成游离药物。这些游离药物可再吸收 入肠道的毛细血管中，然后经门静脉进入 肝脏。 35 36 中国药科大学中药药理教研室中国药科大学中药药理教研室 .舌下sublingual 舌下有丰富的毛细血管，药物吸收后直接进入 血液循环，无首过效应（如硝酸甘油、异丙肾上腺素）。 .直肠给药rectal 直肠吸收的药物多数不经过肝脏，因此首过 效应不明显。 37 胃肠道给药的其他途径 中国药科大学中药药理教研室中国药科大学中药药理教研室 38 . .静脉注射静脉注射intravenous injection,intravenous injection,iv iv 最常见的注射方式最常见的注射方式。药效快而强药效快而强，免去了免去了 吸收过程吸收过程，剂量准确剂量准确，过量易中毒过量易中毒。适用于适用于： 起效快起效快