院内感染的细菌耐药问题及 抗生素应用策略,北京大学人民医院呼吸内科,曹照龙,2006-08-18 新疆乌鲁木齐,2004年10月12日,2004年10月28日,2004年10月31日,2006年,2006年,2006年5月30日,2006年6月5日,2006年6月6日,2006年6月9日,2006年6月14日,难治性肺炎的定义,多种抗生素治疗效果不佳 病原菌反复感染不易控制（结构性肺病、VAP等） 多重耐药菌的感染 患者基础情况差（高龄、合并严重基础疾病、多脏器衰竭等） 少见病原感染而临床难以诊断、无法针对用药者等,Major microbiological concerns in hospital acquired infections,Gram negative come back ESBL Enterobacteriaceae, P aeruginosa, Acinetobacter,MRSA, VRE increase,More fungi,耐药性的发生机制,灭活酶或钝化酶的产生,抗生素的渗透障碍,靶位的改变,细菌的泵出机制,抗生素的渗透障碍,由于细菌细胞壁的障碍或细胞膜通透性的改变，抗生素无法进入到细胞内达到作用靶位而发挥抗菌效能,抗菌药物分子越大、所带负电荷越多、疏水性越强，则不易通过细菌外膜,细菌突变失去某些孔蛋白也可导致细菌耐药,改变靶位 复制靶位 改变靶位的生理特性,绿脓杆菌对碳青霉烯类抗生素的耐药机制,耐药机理一,AmpC酶,细菌泵出药物系统亢进+AmpC酶,oprM,外膜,肽聚糖,细胞膜,碱性 氨基酸,MexB 泵（膜转运体）,PBPs,?,?,MexA,OprD2,亚胺培南 帕尼培南,辅助蛋白（融合蛋白）,外膜通过性低下（oprD2缺损）,+,美罗培南,耐药机理二,外膜通道,我国ESBLs的流行现状,产ESBLs细菌的蔓延与第三代头孢菌素的广泛使用有关。,产ESBLs的细菌以大肠杆菌和肺炎克雷白杆菌为常见，其他革兰氏阴性杆菌如阴沟肠杆菌也不低。,我国肺炎克雷白杆菌和大肠杆菌产ESBLs率为13%-50%，肺炎克雷白杆菌产酶比例要超过大肠杆菌。,ESBLs有100种以上的亚型，各亚型的地区性流行与用药习惯有关，调查表明：我国肠杆菌科细菌所产生的ESBLs中CTX-M最为常见。,ESBL-producing E.coli and K. pneumoniae 1994-2002,Year,% with ESBL,NPRS Project. E-test,ESBL 的发生率：PUMCH,2005 BSI Eco: ESBL(62.3%),ESBLs基因型分布的地区性差异,国家 流行基因型,日本 Toho-1，SHV-2，-12，-24，TEM-26 韩国 SHV-2a，-12，TEM-52 法国 TEM-3，-3-like, -24-like，SHV-3，-4 英国 TEM-10，-12 瑞士 SHV-2，-2a，-5，-12 波兰 TEM-47，-48，-49，SHV-5，CTX-M-3 美国 TEM-10，-12，-26 南非 TEM-53，-63，SHV-2，-5，-19，-20，-21，-22 中国 CTX-M-3，-5，-9，-11，14，-15，SHV-12，-11，-28,广州 (CTX-M3,9 ),杭州 (CTX-M-3,9,14,22,24 SHV-11,12, 2),上海(CTX-M3),北京 (CTX-M-3,9, 11, 14 SHV- 2, 3,14),武汉 (CTX-M3),成都 (CTX-M3),天津(CTX-M3),新疆 (CTX-M3,9),沈阳(CTX-M3),中国CTX-M 型的ESBL 爆发流行,近5年国内医学文献报道,体外敏感的第三、四代头孢菌素可否用于治疗 产ESBLs细菌感染 ？,NCCLS规定 产ESBLs细菌即便在体外药敏试验中对第三、四代头孢菌素敏感，也应视为耐药 体内试验结果 如果体外试验敏感，头孢吡肟、头孢他啶可有效治疗产ESBLs细菌所致感染,1994-2004年 3396株铜绿假单胞菌敏感率,1994-2002间2524株绿脓杆菌的总耐药趋势,S%,中国NPRS data,1994-2002间2524株绿脓杆菌的总耐药趋势,S%,1994-2002间2149株绿脓杆菌的耐药趋势,铜绿假单胞菌的主要耐药机制,膜通透性下降 产内酰胺酶 AmpC酶 ESBLs 碳青霉烯酶 主动泵出机制 生物被膜形成,细菌生物被膜的作用,阻滞抗菌药物的渗透 吸附抗菌药物灭活酶，促进抗菌药物的水解 被膜下细菌代谢低下，呈“亚冬眠状态” 阻滞机体免疫系统对细菌的清除，产生免疫逃逸现象，减弱机体免疫力与机体的协同杀菌作用,不动杆菌的主要耐药机制,内酰胺酶 AmpC enzymes ESBLs Carbapenemases IMP1，2，4，5 OXA23，24，25，26，27，40 膜通透性下降 主动外排机制,2003年大肠杆菌的敏感性（NPRS，N=419）,S%,中国10家教学医院大肠杆菌的耐药性变迁,% Susceptible,CID，2004,2003, Annals of Internal Medicine,正常微生物群：包括人体表和体内的一切微生物。1985年，瑞典的一位微生物学家统计，一个健康成年人全身寄居的微生物总量为1271克，主要为细菌。,其中眼1克、鼻10克、口腔20克、上呼吸道20克、阴道20克、皮肤200克、胃肠道1000克。,正常微生物群,正常微生物群对人体非但无害，而且有益。,保持菌菌之间的相互制约而维持人体微生态平衡，阻止和干扰外来微生物在人体的定植和入侵。,菌群的细胞成分和代谢产物能激发宿主的防御机制的发育，无菌生物难以生存。,正常菌群和外来致病菌有共同抗原，可提高宿主对后者的免疫水平。,部分细菌能在肠内合成一些维生素、抗菌物质和细菌素，细菌素具有排除种内细菌的能力。,附加损害定义,指由抗菌药物治疗引起的细菌生态学损害及不良反应，包括： 筛选出耐药菌株 筛选出MDR菌株 筛选出致病性增加的菌株 促进定植以及增加感染菌株致病能力,附加损害导致的耐药菌株,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA) 耐万古霉素肠球菌(VRE) 产超广谱-内酰胺酶(ESBLs) 菌株 产AmpC酶菌株 多重耐药(MDR)铜绿假单胞菌 多重耐药(MDR)不动杆菌 高致病性难辨梭状芽孢杆菌 真菌感染,抗菌药物与附加损害的相关性,MRSA,VRE,产ESBLs 菌株,MDR铜绿假单胞菌,MDR不动杆菌,难辨梭状芽孢杆菌,四代头孢菌素 (头孢吡肟),碳青霉烯类 (亚胺培南/美罗培南),三代头孢菌素,喹诺酮,极少数文献报道哌拉/他唑巴坦的使用与上述耐药菌株的发生相关,三代头孢菌素与MRSA的相关性,一项病例-对照研究 针对日本一家老年人医院的285住院患者进行调查 结果发现: 使用抗菌药物较未用抗菌药物患者的MRSA检出率显著增加(P0.001); 使用三代头孢菌素的MRSA风险率为3.12; 三代头孢菌素以外的其他抗菌药物的MRSA风险率为1.73 研究证明: 三代头孢菌素的使用是MRSA危险因素,Washio M,Public Health. 1997 May;111(3):187-90.,三代头孢菌素与产ESBLs 菌株 的相关性,三代头孢菌素的消费量与产ESBLs 菌株的相关性研究,OR=17.8,Asensio A,et al. Clin Infect Dis. 2000 Jan;30(1):55-60.,减少三代头孢菌素用量,可显著降低产ESBLs菌株的出现,三代头孢菌素与产ESBLs菌株 的相关性,一项病例-对照研究 结果: 结论:使用三代头孢菌素,与ESBLs菌株产生增加具有明显相关性,Paterson DL,et al. Ann Intern Med. 2004 Jan 6;140(1):26-32.,三代头孢菌素是产生ESBLs菌株 的危险因素,Lautenbach E,et alClin Infect Dis. 2001 Apr 15;32(8):1162-71.,喹诺酮类与产ESBLs菌株的相关性,一项病例-对照研究，分析产ESBLs大肠埃希菌感染的危险因素 结果： 结论： 喹诺酮类的使用是导致菌株产生ESBLs的危险因素,Jesus Rodrguez-Bano,et al. JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY, Mar. 2004, p. 10891094.,抗菌药物与VRE的获得的关系,抗菌药物 研究项目数 OR 95%CI P 万古霉素 (iv.) 20 4.5 3.00 - 6.90 0.001 广谱头孢菌素 19 3.44 2.36 - 5.00 0.001 抗厌氧菌药 14 2.61 2.02 3.38 0.001 (甲硝唑、克林) 氟喹喏酮类 10 2.33 1.50-3.61 0.001,Harbarth S, et al. Antimicrobial Agents and Chemother, 2002, 46: 1619-1628,碳青霉烯类与MDR绿脓的相关性,亚胺培南的使用不仅与铜绿假单胞菌对亚胺培南耐药显著相关，同时与铜绿假单胞菌对哌拉/他唑巴坦和头孢他啶的耐药显著相关,Philipp M. Lepper et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Sept. 2002, p. 29202925.,碳青霉烯类与 MDR铜绿假单胞菌的相关性,曹彬 王辉 朱元珏 陈民钧. 中华呼吸结核杂志， 2004年1月底27卷第1期， P31-35,Cao B, Wang H, et al. J Hosp Infect, 2004, 209(2):,碳青霉烯类与MDR不动杆菌相关性,巴西的一项病例-对照研究，分析MDR不动杆菌的危险因素,结果发现: 发生MDR不动杆菌感染的患者100%使用过碳青霉烯类,与非MDR不动杆菌感染患者具有显著性差异(P0.001) 另一项病例-对照研究发现: 结论:碳青霉烯类药物是导致MDR不动杆菌产生的危险因素,Braz J Infect Dis. 2005 Aug;9(4):301-9. Clin Microbiol Infect. 2005 Jul;11(7):540-6.,医院获得性肺炎病原学采样方法及评价,标准（CFU/ml）,敏感性（%）,特异性（%）,准确率（%）,气管内分泌物,定性 57-58 14-33 定量 105106 60-100 59-92