摘要研究背景：近年来，仿制药的比例在全球处于增长趋势，中国是仿制药大国，多潘立酮作为一种促胃动力药，是一种在我国运用较广泛的仿制药，生产厂家很多，然而原研产品杨森的吗丁啉占据最大的市场，然而从各厂家的体外溶出度来看，不同厂家的溶出度存在差异。在国家即将进行的固体制剂一致性评价中，多潘立酮作为国家的基药品种也即将要开展一致性的质量研究，很多仿制药为达到体外溶出度一致的情况需要进行处方和工艺的改进。研究目的：为提高处方和工艺的开发的质量和效率，有必要采用ICHQ8的QbD理念进行开发出一个稳定的多潘立酮片处方。研究方法：本论文中先采用QbD的风险分析工具对产品的CQA进行初步分析，然后通过Minitab的DOE实验对API粒径、预交化淀粉用量、羧甲基淀粉钠用量、微晶纤维素用量、乳糖用量等因素对处方的影响进行研究，最后通过标准化效应的Pareto 图、标准化效应的正态图确认出对溶出有显著影响的因素是预交化淀粉用量、羧甲基淀粉钠用量；考虑到后续压片中的对片剂成型的影响，又采用DOE的实验方法通过标准化效应的Pareto图、标准化效应的正态图确认出对硬度有显著影响的因素是微晶纤维素和乳糖的用量；最后通过溶出度和硬度的影响因素叠加图得到了处方变量的设计空间，确定了处方。为对效果进行确认，新设计的处方制备的产品与原研药体外释放的4种溶出介质相比，相似因子大于50%或15分钟内溶出大于85%，证明该处方和参比制剂体外溶出行为相似。研究结论：以确定的处方制备多潘立酮片，模拟市售包装在60/RH75%的条件下进行加速稳定性试验，对产品外观、溶出速释、有关物质、含量进行了30天的考察，结果表明，开发的多潘立酮片有较好的稳定性，在加速试验过程中各项关键质量指标无显著变化，适宜于商业化的生产。对该处方进行连续三个批次的中试放大，证明该处方稳定可靠，适合商业化的生产。关键词：多潘立酮；溶出曲线；风险评估；DOE；稳定性在多年收治肝病、出血热、麻疹、艾滋病等传染病的临床实践中，逐步认识到中医药在传染病防治领域的优势，因此在制定医院长期发展规划中，有步骤的增加中医药在整体医疗工作中的比重，不断加强中医学科建设of rural drinking water sources, protection of drinking water sources in rural areas by the end of the delimitation of the scope of protection, complete with warning signs, isolating network protection facilitiesProduct DevelopmentUsingQualitybyDesignApproach-FormulationDevelopmentofDomperidoneTabletsAbstractStudybackground:Recentyearshavewitnessedarapidgrowthofthegenericdrugintheglobalmarketdrugsshare.Chinaisamajorproductionmarketintheworld.DomperidoneiswidelyusedasgastricdynamictreatmentdruginChina.AlthoughtherearealotofgenericproducersinChina,XianJanssenpharmaceuticalfactory-thepatentproducerofMadinglin(thecommercialbrandnameofDomperidone)isstilldominatingthemarket.Accordingtotheresultsofthedissolutioninvitrobytheproducers,therestillexistthedifferencesamongthem.Sinceconformityassessmentsrequestedbythestateforthesoliddosageformsaretoberesumedshortly,andthequalitystudyoftheessentialdrug,Domperidone,isalsoneedtobedone.Therecipeandprocessofmanygenericdrugsshouldbeimprovedtomeetthevitrodissolutionconformityrequirements.Studyobjectives:TheconceptofICHQ8andQbDshouldbeadoptedtoimprovethedevelopmentqualityandefficiencyoftherecipeandprocesstodevelopastablerecipeforDomperidone.Studyapproach:ThispaperwastoconductaprimaryanalysesfortheCQAofthisproductwiththeassistanceoftheriskassessmenttoolofQbD,thenstudiedthepossibleimpactstotherecipebythefactorssuchasAPIsparticlesize,thequantityofstarchquantity,PregelatinisedStarch,Carboxymethylstarchsodium,MicrocrystallineCellulose,andlactosethroughDOEtestofMinitab.Afterthat,itwasconfirmedthattheobviouseffectingfactorstothedissolutionwerethequantityofPregelatinisedStarch,CarboxymethylstarchsodiumbythemeansoftheParetochartandnormalplotofthestandardizedeffects.Consideringtheimpactstothetabletsforminginthefollowingprocess,theDOEtestingmethodaswellastheParetochartandnormalplotofthestandardizedeffectswasadopted,anditwasassuredthatobviouscausestothehardnessarethequantityoftheMicrocrystallineCelluloseandlactose;andinlaststep,thedesignspaceoftherecipevariableswasderivedfromthelayoutchartsofthedissolutionandhardness,andtherecipehadbeenfixed.Inordertoverifytheeffectsofthedrug,4typesofthevitrodissolutionmediumoftheproductsofthenewlydesignrecipeandthepatentdrugistocontrasted.Ifthesimilarfactorismorethan50% orthesolutionisover85%within15minutes,theresolutionbehaviorofthenewrecipeofdomperidoneandthereferencedrugareverifiedthesame.Studyconclusion:Itwassimulatedthemarketingpackagingofthenewrecipeundertheconditionof60/RH75%fortheacceleratedstabilitytest,andtheproductappearance,immediateresolution,relatedsubstances,andassaywereobservedaslongas30days.Theresultsprovedthatthenewlydevelopeddomperidonecharacterizedwiththeimprovedstability,andthekeyqualityindicatorsduringthestabilitytestwerenotfoundobviouschanges.Andathreecontinuousscale-upbatchtestprovedthatthisrecipeisstableandreadyforcommercialproduction.Keywords:Domperidone;dissolutioncurve;riskassessment;DOE;stability目录第1 章引言11.1研究背景11.1.1中国是仿制药大国，仿制药的比例在全球处于增长趋势11.1.2当前国家药品安全“十二五”规划中正在推行药品一致性评价工作11.1.3溶出度实验是评价口服固体制剂内在质量的一种成熟、有效的方法21.1.4利用QbD的理念和方法可以有效的进行仿制药处方工艺的摸索和研究21.1.5多潘立酮片在我国生产厂家很多，但各厂家体外溶出行为有差别21.1.5.1多潘立酮片简介21.1.5.2 中国药典标准和日本药局方中多潘立酮片溶出行为的标准31.2目的51.3.1QbD的定义51.3.2药品关键质量属性（CQAs）：61.3.3目标产品质量概况（QTPP）6第2章研究设计82.1数据来源82.2研究方法82.2.1ICH Q9提供的风险分析方法82.2.2Minitab软件82.2.3溶出曲线相似因子的比较方法9第3 章研究结果103.1药品的目标产品质量概况103.2多潘立酮片处方设计133.2.1处方前研究133.2.2原研药组成的剖析143.2.3原辅料相容性研究153.2.4辅料性质研究153.2.5处方变量的初始风险评估173.2.6对初始风险分析的实验确认193.3初始确定处方313.4体外四种溶出介质溶出曲线相似性的确认333.5稳定性情况373.6最终处方的验证39第4章结论和讨论434.1结论434.2讨论44参考文献46第1章引言1.1 研究背景1.1.1 中国是仿制药大国，仿制药的比例在全球处于增长趋势由于原研药研制费用的快速上涨，研发产出却并未同步增长，并且随着各国医疗保障费用的捉襟见肘，全球的仿制药市场欣欣向荣。根据IMS艾美仕统计数据显示，2011年全球仿制药品销售额超过1300亿美元，在2011年仿制药增长率为11%，是全球药品增长率（4）的2倍多1，与此同时，中国仿制药占全球市场的份额也在逐年提升，例如：2005年中国占全球仿药市场7%2，到2011年已经达到15%，仿制药在中国市场的份额在2012年也达到了绝对优势的95%。可以说，仿制药在中国占据着绝对的份额，对降低医疗支出，提高药品可及性，控制过快的卫生费用，提升医疗服务水平等具有重要的经济和社会效益。1.1.2 当前国家药品安全“十二五