第十四讲,固有免疫系统及其应答,15:28:43,2,固有免疫 Innate immunity,非特异性免疫亦称固有免疫，是生物体在长期种系发育和进化过程中逐渐形成的一系列防卫机制。,15:28:43,3,固有免疫系统及其应答,第一节 组织屏障及其作用 第二节 固有免疫细胞 第三节 固有体液免疫分子及其主要作用 第四节 固有免疫应答,15:28:43,4,组织屏障,1、皮肤粘膜屏障 物理屏障 化学屏障 微生物屏障 2、体内屏障 血-脑屏障 血-胎屏障,15:28:43,5,固有免疫系统及其应答,第一节 组织屏障及其作用 第二节 固有免疫细胞 第三节 固有体液免疫分子及其主要作用 第四节 固有免疫应答,15:28:43,6,一、单核巨噬细胞,单核细胞体积较大，蹄状核（普通光镜） 透射电镜显示其高尔基体发达、线粒体丰富、胞浆颗粒明显 扫描电镜显示腹腔巨噬细胞粘附于玻璃表面,15:28:43,7,单核巨噬细胞表面标志,15:28:43,8,单核细胞（血液）,巨噬细胞（组织）,功能,识别与清除病原体 杀伤肿瘤和病毒感染细胞 参与和促进炎症反应 加工、提呈抗原 免疫调节,单核巨噬细胞,15:28:43,9,单核巨噬细胞 体内分布,15:28:43,10,15:28:43,11,巨噬细胞表面受体及其识别配体,1、模式识别受体 Pattern-recognition receptors (PRR） 甘露糖受体（MR） 清道夫受体（SR） Toll样受体（TLR）,15:28:43,12,巨噬细胞表面受体及其识别配体,2、病原相关模式分子 Pathogen associated molecular patterns,（PAMP） 甘露糖、岩藻糖甘露糖受体（MR） LPS、磷壁酸、磷脂酰丝氨酸清道夫受体（SR） 肽聚糖、脂蛋白、阿拉伯甘露糖脂、酵母多糖Toll样受体（TLR）,15:28:43,13,固有免疫应答的识别方式,模式识别受体（PRR） 1、固有免疫的识别受体 2、胚系基因编码缺少多样性 3、识别病原体或宿主凋亡细胞表面的共有特定分子结构（PAMP） 病原相关分子模式（PAMP） 1、PRR的配体，广泛分布于病原微生物，是病原体或宿主凋亡细胞共有的保守的分子结构，不存在于正常宿主细胞表面 2、固有免疫细胞区别自身与异己的基础,15:28:43,14,固有免疫应答的识别方式,膜型 分泌型,Toll样受体（TLR） 甘露糖受体（MR） 清道夫受体（SR）,MBL C-反应蛋白 脂多糖结合蛋白,肽聚糖 脂蛋白 酵母多糖 HSP 双链RNA 非甲基化CpG 甘露糖残基 磷脂酰丝氨酸 磷壁酸 LPS,甘露糖残基 磷壁酸 LPS,15:28:43,15,模式识别受体,15:28:43,16,巨噬细胞表面受体及其识别配体,2、调理性受体 IgFc受体 补体受体 3、细胞因子受体,15:28:43,17,巨噬细胞的主要生物学功能,识别,吞噬、吞饮,杀灭、消化,氧依赖杀菌系统（ROI, reactive oxygen intermediates; RNI, reactive nitrogen intermediates） 氧非依赖杀菌系统 （pH、溶菌酶、防御素） 消化与清除（水解酶） 大部分经胞吐排出 小部分由MHC分子提呈,1. 吞噬、杀灭、消化和清除病原体,15:28:43,18,NO在巨噬细胞抗感染中的作用,15:28:43,19,单核巨噬细胞的生物学功能,2、参与与促进炎症反应 趋化作用MIP-1/, macrophage inflamatory protein-1; MCP-1, macrophage chemokine protein-1、IL-8等受体介导 充血水肿分泌多种CK、炎症介质 杀菌与损伤CK、胞外酶,15:28:43,20,单核巨噬细胞的生物学功能,4、杀伤肿瘤与病毒感染细胞 受体结合后杀伤 分泌CK导致凋亡 ADCC 5、加工提呈抗原，启动特异性免疫应答 6、免疫调节：分泌多种CK，调节多种细胞,15:28:43,21,中性粒细胞,1、主要膜分子 (1)、补体受体：CR1、 CR3 和 CR4 (2)、Fc受体：lgG Fc受体(FcR/）、IgA Fc受体 (3)、其他膜分子： LFA-1、IL-8R等,15:28:43,22,粒单细胞系的表面标记,15:28:43,23,中性粒细胞,主要免疫学功能 清除侵入机体的病原微生物，在急性炎症中起关键作用。 (1)、直接吞噬清除病原微生物 (2)、通过抗体受体和补体受体 IgG-Ag FcR吞噬、杀伤； 细菌荚膜机体 IgM抗体激活补体 CR 吞噬,15:28:43,24,二、树突状细胞 （dendritic cells, DC）,15:28:43,25,三、自然杀伤细胞 （natural killer cells, NK cells）,特点 大颗粒淋巴细胞 (large granular lymphocyte, LGL）胞浆中含嗜天青颗粒 不表达抗原受体，表达CD56和CD16 无需抗原预先作用，就可直接杀伤肿瘤及病毒感染的靶细胞,15:28:43,26,三、自然杀伤细胞 （natural killer cells, NK cells）,分布 约占外周血中淋巴细胞总数的510； 脾中占12； 淋巴结和骨髓中也有NK细胞,15:28:43,27,1、NK细胞杀伤细胞的机制, 直接接触杀伤 穿孔素/颗粒酶途径分泌穿孔素和颗粒酶 Fas，FasL途径表达FasL与Fas结合，介导凋亡 TNF-，TNFR-I 分泌TNF-，与TNFR-I结合， 介导凋亡 抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）,15:28:43,28,2、NK细胞活性的调节,、识别HLA I 类分子的NK细胞受体 杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR） Killer immunolobulin-like receptor KIR2DL 胞内段含ITIM传递抑制信号 KIR3DL KIR2DS 与DAP12形成复合物， DAP12胞内段含ITAM 传递活化信号 KIR3DS,DAP12,KIR2DL,KIR2DS,KIR,KAR,15:28:43,29,2、NK细胞活性的调节,、识别HLA I 类分子的NK细胞受体 杀伤细胞凝集素样受体（ KLR ） Killer lectin-like receptor CD94/NKG2A 胞内段含ITIM传递抑制信号 KIR CD94/NKG2C 与DAP12形成复合物，DAP12胞内段 含ITAM传递活化信号 KAR,CD94,NKG2A,CD94,NKG2C,15:28:43,30,15:28:43,31,2、NK细胞活性的调节,、识别非HLA I 类分子的活化性受体 NKG2D 与DAP10形成复合物，DAP10含ITAM 识别MICA、MICB后，传入活化信号 MICA、MICB主要表达在上皮性肿瘤细胞表面 自然细胞毒性受体（NCR） NKP46/CD3 NKP30/CD3 含ITAM，传递活化信号 NKP44/DAP12 攻击病毒感染细胞,15:28:43,32,抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用 （ADCC）,15:28:43,33,3、NK细胞参与免疫调节,分泌细胞因子（如IFN-、TNF-、GM-CSF、 IL-3、M-CSF等） 促进TL、BL、APC等功能 促进或抑制造血细胞发育,15:28:43,34,四、NKT细胞,特点 表达CD56和TCR-CD3的T细胞 大多为CD4- CD8-，少数为CD4+ TCR的多样性低、抗原识别谱窄 识别CD1提呈的脂类和糖脂类抗原 无MHC限制 功能 细胞毒作用病毒、寄生虫感染和肿瘤细胞 免疫调节诱导Th2分化、诱导IgE类别转换 诱导Th1分化 分泌趋化因子参与炎症,15:28:43,35,5、T细胞,特点 是上皮细胞间淋巴细胞，主要分布于黏膜和上皮组织中 为CD4、CD8双阴性T细胞 只表达一种相同的TCR ，具有相同的抗原识别特异性 具有抗感染和抗肿瘤作用 T细胞可直接识别： 感染后产生的热休克蛋白 感染后异常表达于受感染细胞表面的脂类抗原 CD1分子复合物 某些病毒蛋白 分支杆菌产生的小磷酸化非肽分子,15:28:43,36,6、B-1细胞,B1细胞的表面标记大多为CD5+、CD11 + 、CD23-、mIgM + 识别抗原包括 某些细菌表面共有的TI-2型多糖抗原 G-细菌表面共有的TI-1型多糖抗原 某些自身抗原 B1细胞抗体应答特点 B1细胞可通过表面抗原受体，直接与相应多糖抗原配体交联结合而被激活，IL-5等细胞因子作为细胞活化的第二信号，可协助和增强TI-2型多糖抗原对B1细胞的激活作用和分泌作用； B1细胞主要产生IgM抗体 B1细胞在增殖分化过程中不产生Ig的类型转换 不产生记忆性,15:28:43,37,7、肥大细胞和嗜碱性粒细胞,特点 含有嗜碱性颗粒 分布 嗜碱粒细胞血液 肥大细胞呼吸道、泌尿生殖道和胃肠道的上皮下及皮肤下的结缔组织内靠近血管处 膜分子 1、FcR（IgE的Fc受体） 2、C3aR 和 C5aR 活化方式 1、IgE-Ag和FcR交叉连接 2、和C3a、C5a结合,15:28:43,38,嗜碱性粒细胞与肥大细胞,嗜碱性粒细胞 光学显微镜图片,嗜碱性粒细胞 透射电镜图片,15:28:43,39,嗜碱性粒细胞与肥大细胞,组织中的肥大细胞,15:28:43,40,肥大细胞和嗜碱性粒细胞,细胞活化产物 1.释放生物活性介质 组胺、白三烯C4、前列腺素D2 2.分泌细胞因子 肿瘤坏死因子（TNF）； IL-8 血小板活化因子（PAF） 生物学功能 1.阻止穿过上皮组织屏障的病原体的感染（第一道 防线） 2.对IgE抗体结合的抗原迅速发生应答，引起急性 超敏反应性炎症反应 3.抗寄生虫感染,15:28:43,41,8、嗜酸性粒细胞,表达分子 高亲和性FcR 细胞因子受体IL-5、趋化因子受体,15:28:43,42,8、嗜酸性粒细胞,嗜酸粒细胞活化产物 释放毒性颗粒蛋白主要碱性蛋白 生物活性介质白三烯和血小板活化因子 细胞因子IL-3和IL-5等,15:28:43,43,8、嗜酸性粒细胞,生物学功能 杀伤寄生虫和微生物 引起变态反应性炎症损伤, 与肥大细胞和嗜碱粒细胞相互作用，扩大炎症性免疫应答,15:28:43,44,固有免疫系统及其应答,第一节 组织屏障及其作用 第二节 固有免疫细胞 第三节 固有体液免疫分子及其主要作用 第四节 固有免疫应答,15:28:43,45,固有体液免疫分子,补体系统 急性期蛋白 细胞因子 抗菌肽级酶类物质 防御素 溶菌酶 乙型溶素,15:28:43,46,固有免疫系统及其应答,第一节 组织屏障及其作用 第二节 固有免疫细胞 第三节 固有体液免疫分子及其主要作用 第四节 固有免疫应答,15:28:43,47,一、固有免疫应答的作用时相,瞬时固有免疫应答阶段（04h ） 屏障、巨噬细胞、补体、中性粒细胞、 早期固有免疫应答阶段（4 96h ） 炎症加强（血管、细胞、血凝）、发热、急性期反应、M、B1、 T、NKT活化 诱导适应性免疫应答阶段（96h以后） M、DC激活（提呈抗原、表达协同刺激分子）、 迁移到外周免疫器官诱导T细胞活化,15:28:43,48,二、固有免疫应答的特点,（一）固有免疫细胞的识别特点 通过PRR识别PAMP 模式识别受体 （pattern recognition receptor，PRR） 病原相关分子模式 （pathogen association molecular pattern，PAMP）,15:28:43,49,二、固有免疫应答的特点,（