,分类药名最重要，每章抓住重点药。 作用应用是关键，其它药物比特点。 拟胆碱药分两类，兴奋受体抑制酶。 匹罗卡品作用眼，外用治疗青光眼。 新斯的明抗酯酶，主治重症肌无力。 毒扁豆碱毒性大，作用眼科降眼压。,例：小白鼠体重22 g，注射浓度为10%的硫酸镁溶液，给药体积为0.1 ml/10g，计算给药剂量 计算：转换为剂量单位 mg/kg 药物浓度：10%=10g/100ml=0.1g/ml 0.1ml/10g =0.1ml0.1g/ml /10g=0.01g/10g =10mg/10g=1000mg/kg,第七章 有机磷酸酯类毒理及解救,有机磷酸酯类,有机磷酸酯类与AchE结合牢固，时间稍久， AchE难以恢复，故称难逆性抗胆碱酯酶药。 毒性很强，基本不能药用，主要作杀虫剂，亦称有机磷农药。 剧毒类：内吸磷(1059)、对硫磷(1605)、甲拌磷（3911） 强毒类：敌敌畏（DDVP） 低毒类：敌百虫、马拉硫、乐果等。 战争毒气：沙林、塔崩、梭曼，毒性大，是神经毒气，用作化学武器,中毒机制,有机磷酸酯类化合物分子中的磷原子以共价键的形式与AchE的活性中心的羟基结合，生成难以水解的磷酰化AchE，使AchE失去水解Ach的能力，导致Ach大量堆积，引起中毒。 如不及时抢救，磷酰化AchE会迅速“老化”，即酶的活性不能再恢复，需要慢慢等待机体产生新的AchE，才能水解Ach。所以中毒后需要及早抢救。 “老化”是磷酰化AchE的磷酰化基团上的一个烷氧基断裂，生成更稳定的单烷氧基磷酰化AchE。,中毒程度,急性中毒： 轻度中毒：M样作用 AchE 70% 中度中毒：M、N样作用 AchE 50% 严重中毒：M + N + CNS AchE 30% 死亡原因主要是呼吸麻痹 慢性中毒: 多数发生于生产农药的工人或长期接触农药的人员，表现为：头痛、头晕、失眠，偶有肌肉颤动和瞳孔缩小等 。,中毒症状,缩瞳、视力模糊 腺体分泌增加：流涎、出汗 兴奋平滑肌： 呼吸困难、肺水肿、恶心呕吐、腹痛腹泻、大小便失禁 抑制心脏：心动过缓 扩张血管：血压下降 兴奋神经节N1受体： 交感神经兴奋，释放NE，激活和受体，心动过速，血压升高 副交感神经兴奋，释放Ach，进一步加剧M样作用 兴奋骨骼肌N2受体：肌束震颤，严重者呼吸肌麻痹 先兴奋：兴奋、不安、躁狂、抽搐 后抑制：昏迷、血压剧降、呼吸停止,原则：及早、足量、反复地使用阿托品及解磷定 步骤： 清除毒物：肥皂水冲洗，洗胃，导泻 对症治疗：吸氧、人工呼吸、输液、升压 应用特殊解毒药：阿托品 + AChE复活药 敌百虫中毒，不能用碱性溶液洗胃，因为敌百虫遇碱性会变成敌敌畏，毒性增加。 对硫磷中毒，不能用高锰酸钾洗胃，会变成对氧磷。,有机磷酸酯类中毒的解救,胆碱酯酶复活药,一类含有肟（=N-OH）结构的化合物 肟基与磷酰化AchE中的磷原子亲和力强，可与磷酰基团进行共价键结合，将磷从AchE复合物中游离出来，恢复AchE的活性 对于“老化”的磷酰化AchE，其化学结构已发生变化，肟基失去解毒能力 因此，解救应及早 碘解磷定、氯解磷定、双复磷,氯解磷定 PAM-Cl,胆碱酯酶复活药物中的首选药 溶解度大，水溶液稳定，无刺激性，使用方便，作用极快。不良反应少，价格低廉。可iv或im 含季铵基团，脂溶性差，不易穿过BBB，应大剂量使用 半衰期为1.5 h，应反复用药 对内吸磷、马拉硫磷、对硫磷效果好 对敌百虫、敌敌畏效果较差 对乐果无效,氯解磷定作用和应用 恢复AchE的活性 作用在骨骼肌的神经肌肉接头处最明显 直接解毒作用 氯解磷定可以与体内游离的有机磷酸酯类结合，成为无毒的磷酰化氯解磷定从尿中排出。 氯解磷定对N样作用的症状减轻明显，大剂量对中枢昏迷也有一定疗效。但是，其对M样作用影响较小，故应与阿托品合用，以控制症状。,碘解磷定 PAM-I,最早应用 溶解度小，水溶液不稳定。含碘，刺激性大，必须iv 主要肝脏中代谢，排泄快。 半衰期1 h，必须重复给药。6 h排出80%。 对内吸磷、马拉硫磷、对硫磷效果好 对敌百虫、敌敌畏效果较差 对乐果无效,碘解磷定作用和应用,恢复AchE的活性 作用在骨骼肌的神经肌肉接头处最明显 直接解毒作用 碘解磷定可以与体内游离的有机磷酸酯类结合，成为无毒的磷酰化碘解磷定从尿中排出 。 碘解磷定对N样作用的症状减轻明显，大剂量对中枢昏迷也有一定疗效。但是，其对M样作用影响较小，故应与阿托品合用，以控制症状。,双复磷,含有两个肟基，作用强而持久 较易通过BBB进入中枢 兼有阿托品样作用，对M、N及中枢症状均有疗效,第八章 抗胆碱药,抗胆碱药,也叫胆碱受体阻断药，是一类能与胆碱受体竞争性结合，但无内在活性，从而阻碍拟胆碱药对胆碱受体的激动作用的药物 依据对受体的选择性分为三类： M受体阻断药 N1受体阻断药 N2受体阻断药,颠茄 Atropa belladonna,曼陀罗 蒙汗药,莨菪 天仙子,第一节 M胆碱受体阻断药,阿托品类生物碱,阿托品,体内过程 口服和黏膜给药均易吸收 口服吸收迅速，1 h达峰值，t1/2为2 h 分布全身，可透过BBB和PB 排泄较快，12 h后60%以原形从尿排出，其余经肝脏代谢 对眼的作用较持久，可达7-14 d 对其他器官作用维持4 h,阿托品药理作用,作用机制： 选择性阻断M受体（但对M受体亚型选择性低） 大剂量对N1受体也有阻断作用 阿托品的作用非常广泛，各器官对阿托品的敏感性 不一，从高到低依次为： 腺体眼平滑肌心脏血管CNS,阿托品药理作用,1、抑制腺体分泌 唾液腺 汗腺 泪腺呼吸道腺体消化道腺体 小剂量(0.5 mg)：可抑制唾液腺和汗腺，导致口干皮肤干燥 中等剂量(1.0 mg)：可抑制泪腺和呼吸道腺体分泌 较大剂量(1.0 mg以上)：可抑制胃液分泌，但对胃酸影响小,阿托品药理作用,2、眼 扩瞳 阻断瞳孔括约肌的M受体，使括约肌松弛 瞳孔扩大肌不受M受体支配，保持原有张力 升高眼内压 扩瞳导致虹膜退向边缘，根部增厚，前房角变窄，房水回流受阻，房水积压。青光眼患者禁用 调节麻痹 阻断睫状肌M受体，睫状肌松弛，悬韧带拉紧，晶状体扁平，焦距增大，导致远视。视近物不清,阿托品药理作用,扩瞳： 阿托品阻断M受体，瞳孔括约肌松弛，使NE能神经支配的瞳孔扩大肌占优势而扩瞳 （与缩瞳药交替使用防止“虹晶粘”）,阿托品药理作用,升高眼内压： 瞳孔扩大，虹膜退向四周边缘，前房角间隙变窄，阻碍房水 回流入巩膜静脉窦，使眼内压升高。（青光眼患者禁用）,阿托品药理作用,调节麻痹 阿托品阻断M受体，使睫状肌松弛，退向边缘，悬韧带拉 紧，晶状体变扁平，折光度降低，易于看远物，视近物模糊,睫状肌,悬韧带,晶状体,阿托品药理作用,3、松弛平滑肌 胃肠道膀胱逼尿肌输尿管、胆管、支气管子宫平滑肌 （用于治疗内脏绞痛） 阿托品松弛膀胱逼尿肌，可加剧老年人尿潴留 4、兴奋心脏 治疗量（0.4-0.6 mg），轻度减慢心率 阻断副交感神经节后纤维的M1自身受体，抑制了M1自身受体的负反馈抑制作用，间接促进Ach释放 较大剂量（1-2 mg），兴奋心脏 阻断外周M受体，解除了迷走神经对窦房结的抑制，而加快心率 可用于对抗迷走神经过度兴奋引起的窦房阻滞和房室传导阻滞等缓慢性心律失常，以及窦房结功能低下引起的室性异位节律,阿托品药理作用,5、扩张小血管 治疗量（0.4-0.6 mg），无明显影响 较大剂量（1-2 mg），扩张外周小血管。皮肤血管尤其显著 6、兴奋中枢 治疗量（0.4-0.6 mg），无明显影响 较大剂量（1-2 mg），轻度兴奋大脑和延髓呼吸中枢 更大剂量（2-5 mg），明显兴奋中枢，烦躁不安、谵语 中毒剂量（10 mg以上）， 产生幻觉、定向障碍、惊厥 严重中毒，由兴奋转为抑制，出现昏迷、呼吸麻痹死亡,阿托品药理作用,抑制腺体分泌 眼（扩瞳、升眼内压、调节麻痹） 解除内脏平滑肌痉挛 兴奋心脏（心率、传导加快） 扩张血管（此作用与抗胆碱无关） CNS（不太明显，先兴奋后抑制）,阿托品的临床应用,1、腺体分泌过多 手术全身麻醉前皮下注射阿托品，减少呼吸道腺体分泌，防止分泌物阻塞呼吸道 严重盗汗、流涎 2、解除平滑肌痉挛 迅速缓解胃肠道绞痛 对胆绞痛和肾绞痛疗效差，需与镇痛药哌替啶合用 对遗尿症和膀胱刺激症状疗效较好,阿托品的临床应用,3、眼科 虹膜睫状肌炎 检查眼底 扩瞳持续时间过长，常用后马托品或托吡卡胺代替 验光配镜 麻痹睫状肌的调节功能，晶状体固定，可准确测定屈光度,阿托品的临床应用,4、缓慢型心律失常 阻断窦房结的M受体，解除迷走神经对窦房结的抑制作用 也可用于窦房结功能低下而出现的室性异位节律 5、抗休克 解除血管痉挛，扩张小血管，改善微循环，使回心血量和有效循环血量增加，提高心脏功能 主要用于感染中毒性休克 对休克早期疗效较好 对休克伴有心动过速或高热者，不宜使用,阿托品的临床应用,6、有机磷酸酯类中毒 大剂量注射阿托品是有机磷中毒解救的重要措施 足量、反复使用 对于严重中毒昏迷者，要大量使用使之“阿托品化” 使用胆碱酯酶复活药后，要减少阿托品剂量,阿托品化与阿托品中毒的区别及不同症状,阿托品化 心率90130次/分 体温3738 瞳孔在0.40.5cm 腺体分泌减少，皮肤干燥、灼热、颜面潮红、肺部罗音减少或消失。 血压稳定,阿托品中毒 心率超过140次/分。 体温39。 瞳孔极度散大，甚至达边缘 出现谵妄、躁动、皮肤潮红，但逐渐转入昏睡直至昏迷。肺部罗音曾缓解或消失，以后又出现，或在阿托品没有减量时罗音反而加重。 应用过程中，中毒症状一度缓解，继续应用，中毒症状又出现 达3项或以上时就能诊断,阿托品的临床应用,解除平滑肌痉挛（内脏绞痛） 虹膜睫状体炎、眼底检查、验光配镜（限于儿童） 抑制腺体分泌（全麻前给药、严重盗汗、流涎） 抗缓慢型心律失常 抗休克（感染性休克） 有机磷酸酯类中毒解救,六大作用，六大用途,阿托品的不良反应,副作用多 口干、视力模糊、皮肤干燥、便秘、心悸等 轻度中毒 上述症状加重、呼吸加深加快、高热、烦躁不安、幻觉、谵妄、惊厥等中枢兴奋症状 严重中毒 中枢由兴奋转为抑制，出现昏迷、呼吸抑制,阿托品中毒的急救,口服者洗胃 对症治疗，注射解毒药物 注射拟胆碱药新斯的明、毒扁豆碱或毛果芸香碱，对抗其外周作用 毒扁豆碱有较强的中枢作用，效果优于新斯的明 中枢兴奋症状明显，可用镇静药或抗惊厥药物对抗，如安定或短效巴比妥类 人工呼吸和吸氧，防止呼吸抑制 思考： 对于解救有机磷酸酯类中毒时，使用阿托品过量导致阿托品中毒，应选用哪种拟胆碱药解毒？ 新斯的明？毒扁豆碱？毛果芸香碱？,阿托品的禁忌症,青光眼 前列腺炎 麻痹性肠梗阻 出血性结肠炎 休克伴有体温升高和心率快者,东莨菪碱,洋金花的主要成分 中枢抑制作用最强，小剂量镇静，较大剂量催眠。有欣快作用，易滥用 抑制腺体分泌和扩瞳作用强于阿托品，更适用于麻醉前给药 解除平滑肌痉挛和心血管作用弱于阿托品 防晕止吐作用，与苯海拉明合用可增强效果，用于晕车晕船或妊娠或放射病所致呕吐 中枢抗胆碱作用，用于帕金森症，缓解流涎、震颤和肌肉强直,山莨菪碱,临床常用，人工合成品称为654-2 与阿托品比较： 对胃肠道的解痉作用弱于阿托品，但选择性较高，毒副作用少，已取代阿托品 解除微循环障碍，用于各种感染中毒性休克 抑制腺体、扩瞳作用弱于阿托品 口服吸收差，排泄快于阿托品 不易透过BBB，中枢兴奋作用为阿托品的1/20-1/10,阿托品的合成代用品,阿托品作用广泛，不良反应多，为此合成了选择性更高、副 作用更少的代用品 合成扩瞳药： 后马托品 托吡卡胺 合成解痉药： 丙胺太林（普鲁本辛） 双环胺（双环维林）,合成扩瞳药,后马托品 主要有扩瞳及调节麻痹的作用，作用短暂，恢复快 扩瞳高峰40-60 min，调节麻痹30-60 min 调节麻痹作用不如阿托品 托吡卡胺 起效快，扩瞳高峰为20-40 min，调节麻痹30 min 在M受体阻断药中，