酒石酸美托洛尔片一致性评价酒石酸美托洛尔片一致性评价 方法研究方法研究 江苏省食品药品监督检验研究院江苏省食品药品监督检验研究院 陈民辉陈民辉 20152015年年1111月月 酒石酸美托洛尔一致性评价方案研究酒石酸美托洛尔一致性评价方案研究2 背景介绍背景介绍1 仿制药一致性评价的相关思考仿制药一致性评价的相关思考 3 酒石酸美托洛尔片一致性评价方法研究酒石酸美托洛尔片一致性评价方法研究 酒石酸美托洛尔基本情况酒石酸美托洛尔基本情况 高血压心绞痛的首选药高血压心绞痛的首选药 物物 19751975年年ASTRAASTRA公司公司首研首研 商品名商品名为为“倍他乐克倍他乐克” 全球销量最大的全球销量最大的 受体阻滞剂受体阻滞剂 仿制药的质量属性仿制药的质量属性 BA/BEBA/BE试验一致试验一致 有关物质限量有关物质限量 安全等效安全等效 BA/BEBA/BE试验一致试验一致 临床疗效等效临床疗效等效 过程控制、制剂稳定性过程控制、制剂稳定性 原辅料、处方、工艺一致原辅料、处方、工艺一致 药学等效药学等效 体外溶出行为一致体外溶出行为一致 仿制药质量一致性评价研究的依据仿制药质量一致性评价研究的依据 2 1普通普通口服固体制剂口服固体制剂参比制剂参比制剂的选择与的选择与确立指导原则确立指导原则 普通口服固体制剂普通口服固体制剂溶出曲线溶出曲线测定与比较指导原则测定与比较指导原则 3 仿制药质量一致性评价仿制药质量一致性评价人体生物等效性人体生物等效性研究技术指导原则研究技术指导原则 1111月月4 4日征求意见稿日征求意见稿 研究背景研究背景溶出曲线研究的溶出曲线研究的作用作用 为仿制为仿制药药体内生物等效性试验提供研究指导体内生物等效性试验提供研究指导 1 2 3 4 用于用于剖析剖析参比制剂参比制剂的内在技术特点的内在技术特点 用于用于仿制药与被仿制仿制药与被仿制药质量的一致性药质量的一致性评价评价 建立用于质量控制的溶出度试验方法建立用于质量控制的溶出度试验方法 酒石酸美托洛尔一致性评价方案研究酒石酸美托洛尔一致性评价方案研究2 背景介绍背景介绍1 仿制药一致性评价的相关思考仿制药一致性评价的相关思考 3 酒石酸美托洛尔片一致性评价方法研究酒石酸美托洛尔片一致性评价方法研究 评价方案研究评价方案研究 评价方案研究评价方案研究 2、参比制剂的选择参比制剂的选择 地产化产品地产化产品 日本橙皮书日本橙皮书 FDA orange bookFDA orange book 5、草案的拟定、草案的拟定 4、评价方法的确立、评价方法的确立 3、试验部分、试验部分 溶出方法的建立溶出方法的建立 原料药理化性质的测定原料药理化性质的测定 仪器的验证仪器的验证 预实验预实验 1、文献查阅文献查阅 查阅产品相关文献查阅产品相关文献 美国美国FDAFDA溶出曲线数据库溶出曲线数据库 各国药典及其他法定标准方法各国药典及其他法定标准方法 BCSBCS分类分类 日本橙皮书日本橙皮书 原研产品的技术特点及仿制产品的临床疗效差异性原研产品的技术特点及仿制产品的临床疗效差异性 原研产品的溶出度测定方法原研产品的溶出度测定方法 安全性相关的技术指标安全性相关的技术指标 原料药特性原料药特性 各溶出数据库各溶出数据库 原研产品原研产品 酒石酸美托洛尔片国内外标准对比表酒石酸美托洛尔片国内外标准对比表 项目项目ChPChP 20102010BP 2010BP 2010USP 35USP 35JP XVIJP XVI 性状性状 白色片白色片/ / / / 鉴别鉴别 ( (1 1) ) 化学鉴别化学鉴别( (1 1) ) IRIR鉴别鉴别( (1 1) ) IRIR鉴别鉴别UVUV- -VisVis鉴别鉴别 ( (2 2) ) HPLCHPLC鉴别鉴别( (2 2) ) TLCTLC鉴别鉴别( (2 2) ) UVUV- -VisVis鉴别鉴别 ( (3 3) ) UVUV- -VisVis鉴别鉴别( (3 3) ) HPLCHPLC鉴别鉴别 检查检查 有关物质有关物质 HPLCHPLC法法。 限 度 ： 单 个 最 大 杂 质限 度 ： 单 个 最 大 杂 质 0 0. .3 3%，杂质总量杂质总量0 0. .5 5% HPLCHPLC法法。 限度：单个最大杂限度：单个最大杂 质质0 0. .3 3%，杂质总杂质总 量量0 0. .5 5% / / / 含量均匀度含量均匀度2525mgmg规格有此要求规格有此要求/ /符合规定符合规定符合规定符合规定 溶出度溶出度 转篮转篮法法 100100转转/ /分分 氯化钠氯化钠的盐酸的盐酸溶液溶液900900mlml 或或500500mlml为溶出介质为溶出介质， 3030分钟分钟取样取样 274274nmnm测定测定 限度：限度：7575% / /转篮转篮法法 100100转转/ /分分 不不加酶的人工胃液加酶的人工胃液 900900mlml为溶出介质为溶出介质， 3030分钟分钟取样取样 275275nmnm测定测定 限度：限度：7575% 桨板桨板法法 5050转转/ /分分 水水900900mlml为溶出介为溶出介 质质， 3030分钟分钟取样取样 HPLCHPLC法法测定测定 限度：限度：8080% 其他其他符合片剂通则符合片剂通则符合片剂通则符合片剂通则符合片剂通则符合片剂通则符合片剂通则符合片剂通则 含量测定含量测定 HPLCHPLC法法。 限度：限度：9595. .0 0- -105105. .0 0% UVUV法法，无水乙醇无水乙醇 为溶剂为溶剂，274274nmnm测测 定定，对照品法对照品法。 限度：限度：9595. .0 0- -105105. .0 0% HPLCHPLC法法。 限度：限度：9090. .0 0- -110110. .0 0% HPLCHPLC法法。 限度：限度：9393. .0 0- -107107. .0 0% 结构式结构式： 解离常数（解离常数（25）： pKa 9.7 37在各溶出介质中的溶解度在各溶出介质中的溶解度： pH1.2：1.0g/ml以上以上 pH4.0：1.0g/ml以上以上 pH6.8：1.0g/ml以上以上 水：水：1.0g/ml以上以上 酒石酸美托洛尔理化性质酒石酸美托洛尔理化性质 日本橙皮书收载情况日本橙皮书收载情况 A型（阿司利康）型（阿司利康） 日本橙皮书收载情况日本橙皮书收载情况 B型（诺华）型（诺华） 日本橙皮书收载情况日本橙皮书收载情况 A型（阿司利康）型（阿司利康） 日本橙皮书收载情况日本橙皮书收载情况 B型（诺华）型（诺华） 日本橙皮书收载情况日本橙皮书收载情况 美托洛尔的美托洛尔的BCSBCS分类分类 Compound: Metoprolol CAS:37350-58-6 Category:Cardiovascular Agents Subcategory:Beta-adrenergic Antagonists Formula:C15 H25 N O3 Molecular Weight:267.36 Lowest Solubility (mg/ml):1000.0 Human Permeability (x 104 cm/s):1.34 Measured HIGH Permeability cLogP:1.486 logP:1.72 Country List: Minimum Dose (mg) Maximum Dose (mg) Do (min)Do (max)Solubility BCS Class (Human) SP47.5100.01.9E-44.0E-4HIGH Class I US25.0100.01.0E-44.0E-4HIGH Class I UK50.0100.02.0E-44.0E-4HIGH Class I 参比制剂的选择参比制剂的选择 国内上市国内上市 原研原研 国外上市国外上市 多多来源来源 优选优选 日本橙皮书品种目录日本橙皮书品种目录 FDA ORANGE BOOK（FDA橙皮书）橙皮书） ApplAppl NoNoTE TE Code Code RLDRLDActive IngredientActive IngredientDosage Form; Dosage Form; RouteRoute StrengthStrengthProprietary NameProprietary NameApplicantApplicant N017963 ABNoMETOPROLOL TARTRATETABLET;ORAL100MGLOPRESSORUS PHARMS HOLDINGS I N017963 ABNoMETOPROLOL TARTRATETABLET;ORAL50MGLOPRESSORUS PHARMS HOLDINGS I A202871 ABNoMETOPROLOL TARTRATETABLET;ORAL100MGMETOPROLOL TARTRATEALEMBIC PHARMS LTD A202871 ABNoMETOPROLOL TARTRATETABLET;ORAL25MGMETOPROLOL TARTRATEALEMBIC PHARMS LTD A202871 ABNoMETOPROLOL TARTRATETABLET;ORAL50MGMETOPROLOL TARTRATEALEMBIC PHARMS LTD A077739 ABNoMETOPROLOL TARTRATETABLET;ORAL100MGMETOPROLOL TARTRATEAUROBINDO PHARMA A077739 ABNoMETOPROLOL TARTRATETABLET;ORAL25MGMETOPROLOL TARTRATEAUROBINDO PHARMA A077739 ABNoMETOPROLOL TARTRATETABLET;ORAL50MGMETOPROLOL TARTRATEAUROBINDO PHARMA A078459 ABNoMETOPROLOL TARTRATETABLET;ORAL100MGMETOPROLOL TARTRATEIPCA LABS LTD A078459 ABNoMETOPROLOL TARTRATETABLET;ORAL25MGMETOPROLOL TARTRATEIPCA LABS LTD A078459 ABNoMETOPROLOL TARTRATETABLET;ORAL50MGMETOPROLOL TARTRATEIPCA LABS LTD A073654 ABNoMETOPROLOL TARTRATETABLET;ORAL100MGMETOPROLOL TARTRATEMUTUAL PHARM A073654 ABNoMETOPROLOL TARTRATETABLET;ORAL25MGMETOPROLOL TARTRATEMUTUAL PHARM A073653 ABNoMETOPROLOL TARTRATETABLET;ORAL50MGMETOPROLOL TARTRATEMUTUAL PHARM A076704 ABYesMETOPROLOL TARTRATETABLET;ORAL100MGMETOPROLOL TARTRATEMYLAN 阿斯利康制药有限公司阿斯利康制药有限公司地产化产品地产化产品 序号序号品名品名批准文号批准文号生产企业生产企业规格规格 1 1酒石酸美托洛尔片酒石酸美托洛尔片国药准字国药准字H32025391H32025391 阿斯利康制药有限公司阿斯利康制药有限公司25mg25mg 2 2酒石酸美托洛尔片酒石酸美托洛尔片国药准字国药准字H