口溶膜剂 （Oral Dissolvable Films,ODF） 药物制剂国家工程研究中心药物制剂国家工程研究中心侯惠民侯惠民 2015.10（修改）（修改） 2001年美国时代杂志:最佳发明 FDA:传统口服剂型中不可取代的新剂型 什么是什么是ODF? 中国药典：药物与适宜的成膜材料经加 工制成的膜状制剂，供口服或粘膜使用。 欧洲药典：单层或多层薄膜状制剂，放 入口中可迅速分散。 国外的文献：含药物的水溶性高分子材 料（天然、合成）的膜，似邮票大小， 放在舌上，可马上溶解或溶化的剂型。 在国外文献上在国外文献上ODF的其他名称的其他名称 Orodispersible Films Oral Thin Films Wafers Thin Strips Oral Dissolving Films Flash Release Wafers Quick Dissolve Films Melt-away Films 国外国外ODF过去和现在过去和现在 1964年专利（GB1061557）首次出现口腔 膜剂 2001年Pfizer 推出口气清新膜（Listerine ） 2003年InnoZen上市第一个苯佐卡因OTC ODF 2006年日本上市第一个处方药伏格列波糖 ODF 2010年日本上市第一个苯磺酸氨氯地平 ODF 2010年美国和欧洲上市处方药昂丹司琼 ODF（Rapidfilm ） 利培酮ODF（HEXAL） 丁丙诺非/纳洛酮舌下膜（Suboxone） 国外已上市的国外已上市的ODF Novartis公司 苯海拉明膜 右美沙芬膜 去氧肾上腺素膜 去氧肾上腺素及右美沙芬复方膜 苯海拉明与去氧肾上腺素复方膜 德国Labtec GmbH公司 昂丹司琼膜于2010年3月获欧盟批准 佐米曲普坦膜于2012年3月获欧盟批准 美国MonosolRx公司 昂丹司琼膜于2010年7月获得FDA的批准 丁丙诺非/纳洛酮复方舌下膜于2010年8月获得FDA的批准 国外已上市的国外已上市的ODF 日本上市的ODF 伏格列波糖膜（2006年8月上市）：降血糖 苯磺酸氨氯地平膜（2010年1月上市）降血压 氯雷他定膜（2011年11月上市）：抗过敏 多奈哌齐膜（2011年11月上市）：治疗老年性痴呆症 酒石酸唑吡坦膜（2012年6月上市）：镇静催眠 盐酸奥洛他定膜（2012年12月上市）：抗过敏 洛哌丁胺膜：止泻 以及有效成分为马来酸氯苯那敏、苯肾上腺素和颠茄总生物碱 的鼻炎膜 国外已上市的国外已上市的ODF 昂丹司琼ODF 国外已上市的国外已上市的ODF 伏格列波糖ODF 国外已上市的国外已上市的ODF 儿童感冒咳嗽用ODF 国外已上市的国外已上市的ODF 鼻炎ODF 腹泻ODF 国外已上市的国外已上市的ODF 止泻膜 口腔溃疡膜 2012年欧洲药典7.4版增补口溶膜剂 安定药膜的研究医工院黄河药厂生产医药工业12（19）1976 苯乙哌啶药膜的研究医工院武进前黄药厂生产医药工业12（22）1976 外用避孕药膜研究医工院医药工业4-5（45）1977 药膜涂膜机的设计与试制医工院医药工业8（1）1977 药膜包装机的试制医工院医药工业12（5）1977 硝酸甘油药膜的研究医工院扬州药厂生产医药工业12（5）1977 万年青甙药膜的研究医工院上海中药一厂生产医药工业8（12）1978 速释缓释喘舒复合膜研究医工院桂林药厂生产医药工业4（18）1980 可乐定缓释膜剂医工院中国医院药学杂志3（141）1981 口腔粘贴缓释膜剂研究医工院医药工业20（7）319 (1989) 口溶膜剂不是中国发明的，但是国际上最早产业化和最早 收载入药典的。 我们研制膜剂发表的文章 中国口溶膜剂的过去和现在中国口溶膜剂的过去和现在 中国 85版2015版药典收载的几个膜剂 90版2015版中国药典收载膜剂通则 1982年上市的氨哮素速效长效膜剂 2002年国内批准的蜂胶口溶膜（OTC） 2009年起，药物制剂国家工程研究中心重新启动了ODF 平台，从包装着手、研究新型膜剂，仿中有创，并充分 考虑膜剂的产业化。 采用新的膜剂包装形式CN201423018X 网格状膜剂 CN201596139U 海绵状膜剂 CN102028672A 近年来，中心已授权的膜剂发明专利近年来，中心已授权的膜剂发明专利 ZL201010100033.5 伏格列波糖膜剂及其制备方法（上海现代制药） ZL201010189812.7 苯甲酸利扎曲普坦膜剂 ZL201010299361.2 微孔海绵状药膜制剂及其制备方法 ZL201010189814.6 酒石酸唑吡坦膜剂 ZL201210138173.0 具有微孔的海绵状的盐酸昂丹司琼膜剂及其制备方法（上海现代制药） ZL201210122530.4 具有微孔的海绵状的氢溴酸右美沙芬膜剂及其制备方法（海南康芝） ZL201210135274.2 具有微孔的海绵状的阿塞那平舌下膜剂及其制备方法（科伦制药） ZL201310046861.9 膜状制剂及其制备方法 ZL201310046865.7 复合膜状制剂及其制备方法 ZL201310046849.8 氯雷他定膜状制剂（海南康芝） ZL201310272024.8 苯磺酸氨氯地平膜状制剂 ZL201310256388.7 利培酮膜状制剂（齐鲁制药） ZL201310264875.8 孟鲁司特钠膜状制剂（上海现代制药） ZL201310062977.1 磷酸可待因和盐酸异丙嗪复方膜状制剂（上海信谊百路达） ZL201410056548.8 阿立哌唑口溶膜剂及其制备方法（齐鲁制药） 近年来，中心已授权的有关膜剂的近年来，中心已授权的有关膜剂的 实用新型专利实用新型专利 ZL200920077397.9 膜剂包装袋 ZL200920076386.9 表面设有花纹的药用膜剂 ZL201020135121.4 实验室用小型涂膜机 ZL201020191536.3 药用涂膜干燥机 ZL201020281895.8 膜剂用溶出度漏槽式测定装置 ZL201120010104.2 采用静电方法的膜剂包装机 近年来，中心发表的有关膜剂的文章近年来，中心发表的有关膜剂的文章 口腔膜剂的研发及应用. 中国医药工业杂志, 2012, 43 (6). 流延法制备口溶膜剂及其质量评价. 中国医药工业杂志, 2013, 44 (9). 伏格列波糖口溶膜剂的制备及质量评价. 中国医药工业杂志, 2013, 44 (10). 马来酸阿塞那平舌下膜的制备及体内外评价. 中国医药工业杂志, 2015, 46 (8). 氢溴酸右美沙芬口溶膜的制备及体内外评价. 中国医药工业杂志, 2015, 46 (9). 马来酸阿塞那平舌下膜剂的HPLC 法测定. 中国医药工业杂志, 2015, 46 (7). A new method for evaluating the dissolution of orodispersible films,Pharm Dev Technol,2015;20(3):375-379 ODF的优缺点的优缺点 优点： 使用携带方便，不需水送服，特别适用于儿童、老年患者以及卧床 吞咽困难病人； 耗能少、粉尘少、辅料少，生产成本低，生产效率高； 一条涂膜生产线可以适用于大、中、小批量生产，包装线可随需要 分割计量包装，有利于自动化生产； 可替代一部分口崩片、冻干片； 可发挥高效和速效的作用； 一些药膜的稳定性好。 缺点： 必须新设生产线； 掩味是膜剂的挑战； 不适合大剂量的药物。 ODF的制造的制造 高分子材料 溶剂（水） 高分子胶状液 药物、其他添加物 涂布液 脱泡涂布干燥 卷集定剂量分割 包装 溶剂涂布法：溶剂涂布法： 热熔挤出法：热熔挤出法： 高分子材料、药物、其他添加物 螺旋挤出机 膜、棒状物 滚压成膜卷集分割包装 加热 钢带涂膜机 控制板 药浆 流涎嘴 不锈钢滚筒 卷集盘 电热丝 干燥箱 鼓风机 主动轮 不锈钢带 控制板 药浆 流涎嘴 不锈钢滚筒 卷集盘 电热丝 干燥箱 鼓风机 主动轮 不锈钢带 滚筒涂膜机 控制板 药浆 流涎嘴 不锈钢滚筒 药膜 卷集盘 高速涂膜 控制板 药浆 流涎嘴 包装涂塑盘 卷集盘 干燥箱 涂塑纸 控制板 药浆 流涎嘴 包装涂塑盘 卷集盘 干燥箱 涂塑纸 钢带涂膜机 国外生产膜剂的机器国外生产膜剂的机器 中心设计适用于小、中、大中心设计适用于小、中、大 生产的涂布机生产的涂布机 涂布液的配制涂布液的配制 涂布液可为溶液、乳液、混悬液 溶媒：水、有机溶媒（用于溶解药物，缩短干燥时间） 或水-有机溶媒混合物 辅料加入后均化，形成粘稠液体 药物加入：可在溶液中预溶或预分散后加入 涂布液中的固体粒子不能250m，否则会在涂布中积 聚或引起膜面刮痕 涂布液的脱泡采用真空搅拌法 中心自制的高速脱泡机中心自制的高速脱泡机 在涂布干燥过程中的注意点在涂布干燥过程中的注意点 涂布液放置时间过长容易分层、沉淀； 涂布背衬层的选择：涂布液要有很好的粘附性，干燥后容易 剥下膜剂； 干燥空气应由低至高，避免一开始即快速干燥，涂布液表面 干燥成膜，阻止下面溶液干燥而起皱，造成表面不均匀； 干燥终点要控制好：如为有机溶媒必须在限度下，残留的水 分以保证该膜是柔软的为宜，过高的水分会使膜膜粘连； 当涂布液为混合溶剂时或者有气泡导入时，会使崩解时间缩 短。 ODF热挤出制膜热挤出制膜 这是一种无溶剂的制膜方法，药物 与辅料一起混合加热，将热熔物通过模 孔挤出成棒状物，再用冷却滚筒将之压 成膜。 这种方法不用溶剂，不用干燥，但 熔融过程影响主药、矫味剂和高聚物的 稳定性。 热挤法不能制得很薄和快速溶化的 膜，较适宜缓释膜。 ODF的包装的包装 必须选用合适的包装材料； 应该有剔除残缺、未填充、未放置到位的自动装置； 可多剂量、单剂量包装； 应有防儿童的安全包装。 包装机包装机 中心研制的中试包装机中心研制的中试包装机型型 中心研制的中试包装机中心研制的中试包装机型型 药膜卷3 药膜1 涤纶带2 涤纶回收卷4 下包装纸卷7 传送轮11 分离刀14 切刀9 药膜长度探头10 药膜单剂8 热压轮13 上包装纸卷12 下包装纸15 上包装纸16 - 静电发生器5 6 ODF膜的组成膜的组成 API 1-30% 水溶性成膜材料 40-50% 增塑剂 0-20% 填充剂、着色剂、矫味剂等 0-40% ODF成膜材料成膜材料 HPMC E15E5E3 HPC CMC-Na PVA 支链淀粉、麦芽糖糊精 明胶、PEO 海藻酸钠 ODF的增塑剂的增塑剂 为使膜柔软、不易碎，要加增塑剂，增塑剂可降低膜材 的玻璃转化温度，增加塑性和韧性。 甘油、丙二醇、低分子量PEG、山梨酸、枸橼酸及其衍 生物，膜中残留的水分也是增塑剂，山梨醇既是增塑剂又是 矫味剂，增塑剂会影响API的溶解度和药物的吸收，高浓度 增塑剂会降低抗湿性，引起膜粘连。 ODF的掩味技术的掩味技术 根据API在膜中的状态（分散或溶解）及其在唾液中的溶解度，采用不同的 掩味技术： 调味甜味剂苦味阻断剂粒子包衣微囊或与离子交换技术组合 大粒子在制膜时会刮伤膜表面，以及产生不适的口感。 甜味剂：葡萄糖、麦芽糖、甜菊苷、人工矫味剂、甜蜜素、糖精、二肽糖、 阿斯巴坦、奇异果甜蛋白（thrumatin）。 甜味剂必须在产生苦味之前先作用于舌上，如在膜的表面喷洒调味剂、甜 味剂是一种新的改善方法。 西替利嗪盐酸盐：枸橼酸+水果香精 三氯生（teiclosan）：丁香酚+阿斯巴坦+木糖醇 多羟醇（木糖醇）可改善口感，有凉快感 其他：环糊精包合、API的不溶盐 a- 氢溴酸右美沙芬原药；b-树脂；c-药物与树脂的物理混合物； d