第4章 环化反应,Cyclization Reaction,Chapter 4,主要讲授内容,4.1 成环概述与策略 4.2 非环前体的环化反应 4.3 双边环化与环加成反应 4.4 芳香族杂环的合成 4.5 开环反应,4.1 成环概述与策略,Pericyclic Summary and Tactics,4.1.1 成环反应概述 (Summary on Pericyclic Reaction),碳原子相互结合生成环状化合物是自然界形成有机化合物的最基本现象。,通过成环与开环反应构建分子的碳环、杂环骨架是有机合成核心内容之一。,1.环的特点,环具有闭合的分子骨架。,2.环的分类,根据结构，环可分为脂环和芳环两大类。每一类中又可分为碳环和杂环、单环与多环等类型。,4.1.2 成环反应策略 (Tactics on Pericyclic Reaction),一般而言，环系的建立可通过非环体系的环化或对已有环的修饰来实现，这是成环的基本策略。,1.非环体系的环化,非环体系的环化可能有两种途径：,一是通过一个非环前体分子内反应实现单边环化。,or,式中+/-表示反应包括离子反应、自由基反应和周环反应。,二是通过两个或多个非环片段的分子间反应实现双边或多边环合前体单边环化。,双边（多边）环化一般通过双（多）反应中心化合物与双（多）官能团的结合来实现，可以是协同反应或分步反应。,双边环化,多边环化,通过环修饰的方式环化包含了扩环和缩环的重排反应以及环交换反应。,Example :,2.已有环的修饰,Pinacol 重排,扩环反应,4.2 非环前体的环化反应,Cyclization Reaction on Uncyclo,4.2.1 阴离子环化反应 (Pericyclic Reaction on Anion),1.基本原理,阴离子环化主要是指在环化反应中涉及阴离子中间体的反应。此类环化还包含了亲核环化含氨基、羟基和巯基等非阴离子亲核中心的环化反应。,离子环化所涉及的反应类型：,分子内亲核取代( SNi )、 1, 2 - 加成反应。 1, 4- 加成反应。,亲核试剂有效进攻的立体要求：,通过分子内亲核取代反应或加成反应成环时，亲核反应的过渡态为了满足轨道的有效重叠、达到成键的目的，不同杂化的亲电中心，亲核试剂有效进攻的立体方位不同。,最佳进攻角度：a180o 瓦尔登转化,最佳进攻角度：a109o,最佳进攻角度：a120o,2.Baldwin环化规则,环化反应难易的影响因素：,环的大小：,欲形成环的链上原子数目。,受进攻原子的杂化情况：,sp3杂化( tet ); sp2杂化( trig ); sp2杂化( dig )。,断键方式：,内式( endo )电子向“环”内“流动”，形成较大的环；,外式( exo )电子向“环”外“流动”，形成较小的环。,常见环化反应方式的描述：,Baldwin环化反应规则：,Baldwin在总结非环前体环化反应的立体和立体电子效应规律的基础上，提出了判断和预测非环前体单边环化反应的“有利”或“不利”的Baldwin环化反应规则。,表8.1 Baldwin环化反应规则,Baldwin环化反应规则讨论：,Example: 2-氨基-4-甲叉戊二酸甲酯在碱中反应,Baldwin环化反应规则是许多实验验证的一般规则。,未形成通过分子内Micheal加成的环化产物,Baldwin环化规则预测的“不利”的环化反应并非完全不能进行，只是比较困难，通常比竞争反应慢。,Example: 3-苯基-1-(1-羟基环己基)丙烯酮的环化,酸性条件下形成阳离子中间体，环化方式变成有利的5-exo-trig，其本质仍然遵循Baldwin环化规则。,硫及第三周期的其它元素作为亲核中心往往可进行一般情况下不利的5-endo-trig环化反应。,原因：,因为硫的原子半径较大，C-S键键长较长，而且硫原子空的3d轨道可以从双键的p轨道接受电子，3d轨道与p轨道的这种成键相互作用要求的角度为a90而不是109，所以內式环化在几何上比较容易满足成键要求。,Baldwin环化规则不仅对亲核环化有效，也适用于自由基环化反应和阳离子环化反应。,Example: 自由基环化,Example: 阳离子环化,Baldwin环化反应规则拓展：,Baldwin环化规则可以拓展到以烯醇负离子为亲核体的环化反应中。,环化反应参数的描述：,烯醇负离子以內式( enolendo )进攻,烯醇负离子以外式( enolexo )进攻,烯醇负离子环化反应规则：,表8.2 烯醇负离子环化反应规则,Example 1: 3,3-二甲基-6-溴-2-己酮环化,100%,Example 2: 3,3-二甲基-5-溴-2-戊酮环化,100%,Example 3: 碘促进的2-(2-环己烯基）丙酸环化反应,碘鎓中间体,3.阴离子环化,阴离子环化是最常用的成环方法，碳负离子、氨基、羟基等亲核试剂发生亲核环化生成碳环或杂环化合物。,有利的环化反应方式：,5-exo-tet,5-exo-trig,6-enolexo-exo-tet,阴离子环化反应讨论：,Example 1: 碳负离子活性中间体SNi方式环化,Example 2: 烯基锂与羰基分子内亲核加成方式的环化,碘-锂交换,分子内亲核加成环化,碘-锂交换速率大于 丁基锂加成速率,Example 3: 酸催化分子内羟醛缩合方式的环化,Example 4: 烯丙型三丁基锡和三甲基硅烷对醛分子内加成环化,酸催化，兼容体系中敏感基团,环化反应形成七元环选择性高于六元环,-NH2、OH、-SH 等“天然”亲核基团,99%,77%,Example 5: 分子内亲核“基团”用于杂环化合物的亲核环化,4.2.2 阳离子环化反应 (Pericyclic Reaction on Cation),阳离子环化是指涉及正碳离子中间体的环化反应。,1. 阳离子环化反应的特点,阳离子环化反应在自然界非常普遍，人们建立了许多体系以模仿自然界的阳离子环化反应。,Example: 萜类和甾体化合物的生源合成,三萜是由鲨烯(squalene)经过不同的途径环合而成，而鲨烯是由倍半萜金合欢醇(farnesol)的焦磷酸酯尾尾缩合而成。,鲨烯,F-C 烷基化反应,92%,这样就沟通了三萜和其它萜类之间的生源关系。,2,3-环氧角鲨烯,羊毛甾醇,阳离子环化反应是构筑多种碳骨架的有效方法。,Example1: 由碳正离子烷基化环化,Example2: 由碳正离子对双键亲电加成环化,阳离子环化反应，只有形成稳定的叔碳正离子时，才具有较好的反应收率，因为非稳定的碳正离子可以发生重排反应。,4.2.3 自由基环化反应 (Pericyclic Reaction on Radical),1. 自由基环化反应的特点,自由基环化是一类分子内环化比分子间环化更容易进行的反应，可用于碳环或杂环的合成。,有效环化的反应底物：,自由基：,碳自由基烷基、烯基、烯丙基、苯基、酰基,杂原子自由基氨基、亚胺基、烷氧基、硫醚,自由基接受体：,活化的烯烃、非活化的烯烃,去活化的烯烃,自由基环化反应的优点：,正常的自由基反应和极性颠倒的自由基反应都可以进行反应环化。,自由基的形成及其前体的合成一般在非酸非碱的中性条件下进行，不会对敏感官能团造成影响，从而避免副反应。,有利的环化反应方式：,5-exo-trig,6-endo-trig, 但自由基环化一般以形成五元环为主。,Example:,酯基： 对酸和碱敏感的基团,自由基加成,2. 自由基环化反应的合成应用,自由基环化反应的合成应用在近二十年得到快速发展，被用于许多复杂天然产物的立体选择性合成。,Example 1: 环酮a-自由基环化石斛碱的合成,生物碱,Example 2: Mn()媒介的氧化自由基环化,自由基环化反应过程：,三乙酸锰： 促进烯醇化,三乙酸锰单电子氧化剂： 从含活泼亚甲基化合物的烯醇式获得一个电子，形成亲电性的自由基,自由基向碳碳双键加成: 形成碳-碳s键,4.3 双边环化与环加成反应,Bilateral Cyclization Reaction and Cycloaddition,双边环化涉及协同或非协同的环加成反应或多步连续单边环化反应。,4.3.1 六元环的形成 (Formation of Six-membered Ring ),4.3.1.1 Diels-Alder反应 (Diels-Alders Reaction),一般4+2环加成，称为Diels-Alder反应，是有机合成中最有用的反应之一，尤其在六元环系合成起着不可替代的作用。,二烯体 diene,亲二烯体 dienophile,双烯合成反应,形成2个s碳-碳键，建立多样的环己烯体系和多达4个手性中心，较高的区域选择性和立体选择性,“for their discovery and development of the diene synthesis“,Kurt Alder (1902 1958),Otto P. H. Diels (1876 1954),The Nobel Prize in Chemistry 1950,1. Diels-Alder反应的特点, 反应机理：协同反应,协同反应机理是被广泛接受的Diels-Alder反应机理：,主要依据：,反应是高度的立体专一性的顺式加成，反应物的构型保留在产物中，这是协同的环状过渡态机理特征。,表现出大负值的活化熵和小的活化焓，表明过渡态较基态有序，与被约束的过渡态相符。,反应速率受溶剂的影响很小，排除两性离子中间体生成，因为极性溶剂应加速过渡态中出现电荷的反应速率。,对二烯的结构要求：,二烯必须采用s-顺式构象，若被固定成s-反式构象，则不能发生Diels-Alder反应。,s-cis 构象:,s-trans 构象:,共轭二烯若采用不利的顺式构象引起不利的空间相互作用时，Diels-Alder反应可能很慢。,Example :,立体选择性 ：立体专一性顺式加成,立体专一性顺式加成：,反应对于二烯和亲二烯体都是立体专一地顺式加成。,Example :,反应遵循顺式原理，即二烯和亲二烯体的构型保持到加成产物中。,内型(endo)和外型(exo)加成：,反应遵循内型规则，即动力学控制下优先形成内型产物。,Example :,反应遵循内型规则，根源在于内型方式加成，亲双烯体上的取代基与双烯p-轨道存在有利的次级相互作用。,区域选择性 ：形成“邻、对位”加成产物,不对称取代的组分进行Diels-Alder反应，主要是邻位或对位定向。,Example 1:,邻位：主要产物,Example 2:,对位：主要产物,区域选择性一般规律：,Diels-Alder反应一般使用富电子的的双烯体和缺电子的亲双烯体进行环化反应。,富电子双烯体是指含有推电子基的二烯烃：,还有Danishefsky双烯：,和关环双烯：,缺电子亲双烯体是指含有吸电子基的烯烃：,以及：,区域选择性的一般规律：,邻位：主要产物,对位：主要产物,区域选择性规律的解释：,Example 1:,价键理论方法的解释：,电子云变形概念的解释：,Example 2:,价键理论方法的解释：,电子云变形概念的解释：,主导区域选择性的因素是轨道系数，主要选择原子轨道相互重叠有效的方式。,2. Diels-Alder反应的实例,利用Diels-Alder加成反应，可以合成各种复杂的环系化合物。,Example 1: 1,3-丁二烯与顺酐在苯中共热，定量反应。,Example 2: 呋喃与丁炔二酸甲酯环加成反应。,Example 3: 2,3-二甲基-1,3-丁二烯与醌的环加成反应。,Example 4: Danishefsky双烯与2-甲基-2-环己烯酮烯反应。,Danishefsky双烯活性特别高，区域选择性极佳的双烯，可与不活泼的亲双烯体如醛羰基、亚胺进行环加成反应。,Example 5: 水相中进行的Diels-Alde