抗菌素的合理应用,目 录,病原微生物的分类 抗菌素的分类 合理使用抗生素的建议,感染一个永恒的话题,概述,抗生素（Antibiotics）原指“在高稀度下对一些特异微生素有杀灭或抑制作用的微生物产物”。以后将用化学合成的仿制品，并有抗肿瘤、寄生虫等作用的微生物产物，以及抗生素的半合成衍生物等也统称为抗生素。有人将具有抗菌作用而非微生物产物的全合成药物如喹诺酮类、咪唑类等抗菌素也列为抗生素类并不妥当。,抗菌素（antibacterial drugs ）是一类能抑制或杀灭细菌、用于预防和治疗细菌性感染的药物。抗菌素包括人工合成抗菌药和具有抗菌作用的抗生素。 抗生素（antibiotics）是微生物（细菌、真菌和放线菌属）的代谢产物，分子量较低（5000），抗生素包括天然抗生素和人工半合成抗生素两类，后者是对天然抗生素进行结构改造而获得的产品。,抗菌素,抗生素,1928 年，英国细菌学家弗莱明发明了青霉素，开创了感染性疾病治疗的新纪元。 2002 年，我国医院用抗感染药物达 345 亿元，高居医院用药大类中的榜首。 与世界其它国家比，我国已成为抗菌药使用大国。根据不完全统计，目前使用量、销售量列在前15位的药品中，有10种是抗菌药物，我国住院病人抗菌药物的费用占总费用的50%以上（国外一般在15%30%）。WHO的最新资料也显示，国内住院患者的抗生素使用率高达80%，其中使用广谱抗生素和联合使用的占58%，远远高于30%的国际水平 。,抗菌素的应用及细菌耐药的现状,中国是世界上滥用抗菌素最为严重的国家之一，由此造成的细菌耐药性问题尤为突出。临床分离的一些细菌对某些药物的耐药性已居世界首位。业内人士认为，中国人将可能自食恶果，率先进入“后抗生素时代”，亦即回到抗生素发现之前的黑暗时代。,细菌耐药的现状,30年代 纯化获得青霉素,60年代研制成 第一代头孢菌素,各种-内酰胺类抗生素 广泛应用于临床,真菌或机会菌,特别是三代头孢的广泛应用，针对各种抗生素的耐药菌显著增多,对抗耐药的新药的不断研制开发,细菌优胜劣汰，耐药菌队伍不断壮大,几十年来抗生素 的进一步开发,VRE,MRSA,AmpC,ESBLs,细菌耐药的机制,耐 药 性：病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学治疗药物敏感性降低或消失的现象。 耐药性的分类： 分固有耐药性和获得耐药性 耐药机制:降低胞浆膜通透性 产生灭活酶（水解酶，钝化酶） 改变药物靶位结构 药物主动外排系统功能增强 改变代谢途径,一、病原微生物的分类,细菌（包括放线菌与奴卡菌） 真菌 病毒 支原体、医院体与立克次体 螺旋体 原虫,二、各类抗菌药物分类,青霉素类 头孢菌素类 内酰胺类 其他内酰胺类 氨基糖甙类 大环内酯类 喹诺酮类 林可霉素类和克林霉素 糖肽类 四环素 氯霉素 利福霉素 其他抗菌药物,抗菌药物的作用机制,抑制细胞壁的合成 影响细胞膜通透性 影响胞浆内生命物质的合成 抑制蛋白质合成 影响叶酸代谢 影响核酸代谢,-内酰胺类抗生素,青霉素类 头孢菌素类 其他-内酰胺类抗生素 头霉素类（Cephamycins）：头孢西丁、头孢美唑、头孢拉宗。 碳青霉烯类抗生素：亚胺培南（Imipenem）、美罗培南（Meropenem）。 单环-内酰胺类抗生素：氨曲南,青霉素类,天然青霉素 优点：杀菌力强、毒性低、价格低廉、使用方便。 缺点：不耐酸、不耐酶、抗菌谱窄，易过敏。 半合成青霉素 耐酸青霉素 包括青霉素、苯氧青霉素等 耐酶青霉素 包括甲氧西林、苯唑西林等 广谱青霉素 包括氨苄西林、对位羟基氨苄西林，对+、G-均有杀菌作用,耐酸可口服、不耐酶。 抗绿脓杆菌广谱青霉素 包括哌拉西林、阿洛西林、替卡西林等。,阿莫西林,头孢菌素类,具有青霉素类优良属性 广谱，覆盖常见致病菌 耐酶、耐酸 过敏少、轻 缺点：对肠球菌、脆弱类杆菌差，价格昂贵,头孢菌素类（1）,第一代头孢菌素，对青霉素酶稳定，可为许多革兰阴性菌产生的-内酰胺酶水解。主要用于产青霉素酶金葡菌，其他敏感革兰阳性球菌和某些革兰阴性杆菌感染。 头孢氨苄、头孢唑啉（肾功能损害）、头孢拉定、头孢硫脒（我国对革第一临床应用 肠球菌属）、头孢羟氨苄。,头孢菌素类（2）,第二代头孢菌素，对多数-内酰胺酶较稳定，抗菌谱较第一代广，对革兰阴性菌的作用较第一代增强。 头孢孟多、头孢替安。头孢呋辛酯、头孢克洛、头孢替安酯。,头孢菌素类（3）,第三代头孢菌素，对多种-内酰胺酶稳定，对革兰阴性菌抗菌活性强，部分品种对绿脓杆菌有很好作用。 头孢噻肟、头孢曲松、头孢地泰（复达欣 Fortum）、头孢哌酮（对绿脓杆菌好，胆汁中浓度高）、头孢匹胺、头孢甲圬。第三代口服药：头孢查肟、头孢特仑酯。,头孢菌素类（4）,第四代头孢菌素，对多数-内酰胺酶稳定，对临床重要致病菌的抗菌活性较许多第三代头孢菌素强。 头孢匹罗（Cefprirome） 头孢吡肟（Cefepime）,G+：四代一代二代三代 G-： 一代二代三代四代,碳青霉烯类,亚胺培南 特广谱 G、G、需氧与厌氧菌 多重耐药菌与产酶菌所致严重的G菌感染、 混合感染、院内感染、免疫缺陷者感染 中枢毒性反应 剂量不超过4g/d，200ml，1-2h慢滴 老年人、肾功能不全者、中枢疾患者、癫痫史者,美罗培南(Meropenem，美平) 对人的去氢肽酶稳定，不必合用酶抑制剂 无明显的中枢毒性反应,可以静推！,b 内酰胺酶抑制剂,氨基糖甙类,水溶性好、在碱性环境中抗菌活性增强 口服不吸收，血清半衰期2-3小时 不良反应：耳/肾毒性、神经肌肉阻滞 属浓度依赖性抗生素，对革兰氏阴性菌、结核和分枝杆菌有效 对杆菌阿米卡星最佳，对球菌奈替米星最强 体外活性要客观评价,不适用于治疗社区肺炎 组织浓度不高，分泌物穿透性差 活性受酸性和厌氧环境影响 对肺炎链球菌活性差，不良反应多 主要与其它药物联合治疗医院肺炎 抗菌活性以阿米卡星、异帕米星为佳 奈替米星价格昂贵，仅对G+活性略强 可一天一次给药,大环内酯类,不同品种之间具交叉耐药性 抗菌谱相对较窄，主要为需氧革兰阳性菌，革兰阳性球菌和厌氧球菌。对支原体属、衣原体属、军团菌属等不典型病原体也具良好作用。 组织浓度高于血浓度 不透过血脑屏障 毒性低、变态反应少,14环：红霉素、克拉霉素、罗红霉素 15环：阿齐霉素 16环：麦迪霉素、交沙霉素、螺旋霉素 新大环内酯类特点： 抗菌谱强，增强对某些病原体的作用 具有良好的抗生素后效应 吸收好、对胃酸稳定 高细胞内浓度 半衰期延长 副反应少,喹诺酮类,为人工合成的抗菌素 广谱：G为主，耐药菌，衣原体，支原体等 杀菌剂，抗生素后续作用(PAE) 口服生物利用度较高，分布广 胞内穿透力强 作用于DNA旋转酶，小儿，孕妇不宜应用 细菌耐药快，交叉耐药,几种常用喹诺酮类药特点,萘啶酸 1962年应用临床的第一个喹诺酮类药,抗菌活性差、易耐药、已淘汰。 吡哌酸(PPA) 对革兰氏阴性杆菌作用较强,口服后血浓度低,但尿中浓度高,主要用于治疗尿路和肠道感染。 诺氟沙星 又名氟哌酸，是第一个氟喹诺酮类药，抗菌谱广，抗菌作用强，明显优于PPA,主要用于治疗尿路和肠道感染。 氧氟沙星 又名氟嗪酸,抗菌活性强,对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性包括绿脓杆菌均有较强作用，对肺炎支原体、厌氧菌及结核杆菌也有一定作用。 环丙沙星 又名环丙氟哌酸，抗菌谱广，体外抗菌活性为目前在临床应用喹诺酮类中最强,林可霉素类,抗G+ 菌、抗厌氧菌 克林优于林可 * 抗菌作用强 * 血、骨、骨髓、关节中浓度高 * 伪膜性肠炎发生率低 * 潜在致畸作用,甲硝唑,抗菌谱：厌氧菌和寄生虫感染 对厌氧菌有良好抗菌活性，包括难辨梭菌，尤其对脆弱类杆菌比青霉素有优势 可选择性用于滴虫病、阿米巴病治疗 联合治疗幽门螺杆菌,糖肽类抗生素,对革兰氏阳性菌包括MRSA，MRSE和肠球菌的作用最优 繁殖期杀菌剂，适应于严重感染 对难辩梭菌作用突出 组织分布好，能透入房水、脑膜炎和胎盘，达有效浓度 不良反应需引起重视(耳、肾毒性、红人综合征等) 肾功能不全者应作血药浓度监测 对敏感菌所致严重感染疗效确切 细菌耐药性产生慢，国内临床尚未见明显耐药菌,四环素类抗生素,抗菌作用： 革兰阳性及阴性需氧菌和厌氧菌，衣原体、支原体、立克次体、螺旋体等感染。 不良反应： 胃肠道反应 肝毒性 肾毒性 对牙齿和骨发育的影响 致畸作用。 品 种:四环素 金霉素 多西环素 强力霉素 。,氯霉素类抗生素,氯霉素：作用于细菌70S核糖体的50S亚基，抑制转肽酶，使肽链延长受阻；广谱抑菌剂，对流感杆菌、脑膜炎球菌、淋球菌、螺旋体、立克次体 作用强，能很好透过血脑屏障。副作用：骨髓抑制、再障、灰婴综合征。 甲砜霉素：,抗菌素评价指标 a. 抗菌谱 (antibacterial spectrum) 窄谱抗菌药与广谱抗菌药 b. 抑菌药与杀菌药 抑菌药：四环素类、氯霉素类、大环内酯类 磺胺类 杀菌药： 青霉素类、头孢菌素类、万古霉素类氨基糖苷类、喹诺酮类、多粘菌素类 抗菌后效应（PAE）:将细菌暴露于浓度高于MIC的某种抗菌药后，再去除培养基中的抗菌药，去除抗菌药后的一定时间范围内细菌生长繁殖不能恢复正常。,合理用药,合理用药基本原则,及早确立致病原,根据致病菌和药物的特点 选用抗菌药 熟悉药物特性(抗菌特性、药动学特性、不 良反应等) 病员状况(生理特点、肝肾功能、免疫状况) 避免滥用(预防用药、局部用药、病毒感染、 联合用药) 正确的给药方案,理想的抗病原微生物药物应具备：,1.对致病微生物有高度选择性，而对机体毒性很低，不良反应少。 2.细菌对其不易产生耐药性 。 3.具有优良的药动学特点：迅速吸收达有效血药浓度，维持时间较长等等。 4.使用方便、价格低廉。,医院内感染的常见病原体：,我国2003年10大城市12所医院的监测结果显示: 金葡菌革兰氏阴性杆菌。 前六位革兰阴性杆菌排名：铜绿假单胞菌，大肠埃希氏菌，鲍曼不动杆菌，肺炎克雷伯杆菌，阴沟肠杆菌，嗜麦芽窄食单孢菌。,社区获得性肺炎的常见病原体,肺链 20-60% 流感嗜血杆菌3-10% 卡他莫拉菌? 绿脓杆菌4% 金葡菌、军团菌，支原体等 10%,根据药效学参数合理使用抗菌素,浓度依赖性抗生素（杀菌作用有浓度依赖性，有较好的PAE），与临床疗效有关的关键参数为峰浓度/MIC或时间-浓度曲线下面积（AUC）/MIC。随着峰浓度/MIC增高其有效率亦增加，峰浓度/MIC比率达810时，有效率可达90%。 代表药物有氨基糖苷类和喹诺酮类，投药方法应提高血药浓度，适当延长投药间隔时间。 时间依赖性抗生素（杀菌作用非浓度依赖性、无PAE或很短）与临床疗效有关的关键参数为感染部位药物水平超过MIC的持续时间，通常该时间大于给药间隔时间的40%时，细菌学治愈率较高 。代表药物有青霉素类，第一、二、三代头孢菌素和氨曲南等，投药方法应缩短给药间隔，最好每68h1次，尽量延长血药浓度超过MIC的时间。 注：PAE抗菌后效应,药物在体内消除过程的时量曲线,浓度依赖性抗生素：随着峰浓度/MIC增高其有效率亦增加，峰浓度/MIC比率达810时，有效率可达90%。 时间依赖性抗菌素：达到MIC值后开始呈杀菌作用，大于 MIC 后杀菌率接近恒定，与药物浓度无关，取决与药物浓度大于MIC的时间。,抗生素浓度,时间,MIC,MIC最低抑菌浓度,峰浓度,抗菌药物特点,特殊情况下的抗菌药应用,老人抗菌药药理,肾功能减退，半减期长，血浓度高 肝解毒功能降低 组织退化、防御功能低，胃、尿、胆汁中常有菌 水量减少，药物在脂肪中浓度高 白蛋白减少，游离药物多,老人抗菌治疗,宜用杀菌剂 避免肾毒性药物 有条件的做TDM(特别用肾毒性药物时) 不良反应多，且不易发现 肝肾清除减退、剂量低、分次 注意全身状态，心功能、水盐平衡,防止抗菌药物的不合理应用,病毒感染，抗