D-Dimer的临床应用,市场部 曹祥云 2008.02.18,纤维蛋白溶解系统,纤维蛋白溶解系统简称纤溶系统，指纤溶酶原(PLG)转变成纤溶酶(PL),以及纤溶酶降解纤维蛋白(原)和其他蛋白质的过程。纤溶系统是维持人体生理功能所必须，具有重要的生理和病理意义：亢进易发生出血，减低则可导致血栓形成。,纤溶系统由下列几部分组成,(一). 组织型纤溶酶原激活物(t-PA) (二).尿激酶型纤溶酶原激活物(U-PA) (三).纤溶酶原(PLG) (四).纤溶酶(PL) (五).纤溶抑制物 1.纤溶酶原激活抑制物(PAI) 2.纤溶酶抑制物:(1)2抗纤溶酶(2-AP) (2)其他:AT-III、 2-M、 1-AT,纤维蛋白溶解机制,(一).纤溶酶原激活的途径(三条) 1.内激活途径:是由内源性凝血途径(XIIa和K)裂解PLG形成PL的途径-继发性纤溶的理论基础 2.外激活途径:是由血管内皮细胞中的t-PA裂解PLG形成PL的途径-原发性纤溶的理论基础 3.外源激活途径:是由外界进入体内的溶栓药物如SK、UK，使PLG激活形成PL的途径-溶栓治疗的理论基础,纤溶系统的活化途径 激肽释放酶原(PK),sct-PA scu-PA XIIa、HMWK PAI-1、PAI-2 激肽释放酶(K) tct-PA 纤维蛋白 tcu-PA Ci-抑制物 纤溶酶原 纤溶酶 2抗纤溶酶2巨球蛋白 SK UK 纤维蛋白(原) 纤维蛋白(原) 降解产物 活化 抑制,纤维蛋白(原)降解,纤溶酶 纤维蛋白(原) 纤维蛋白(原)降解产物 纤维蛋白(原)降解产物(FDPs)具有抗凝的作用，包括纤维蛋白原降解产物(FgDP)和纤维蛋白降解产物(FbDP). 1.降解碎片X(X) 与Fg结构相似，可与Fg竞争凝血酶，并可与纤维蛋白单体(FM)形成复合物，阻止FM的交联 2.降解碎片Y(Y) 可抑制纤维蛋白单体(FM)的聚合及(或)抑制FM形成不溶性纤维蛋白 3.降解碎片D和E(E) 碎片D抑制纤维蛋白单体(FM)的聚合， 碎片E(E)竞争凝血酶而具有抗凝作用。 4.极附属物A、B、C、H 可延长活化部分凝血活酶时间及凝血时间,目前凝血实验室针对临床的检测项目,目前凝血实验室开展较为广泛的几个特殊项目,D-dimer（D-二聚体） D-dimer(D-二聚体)+FDP(纤维蛋白降解产物） AT- (抗凝血酶因子）,纤维蛋白降解产物的产生机理,纤维蛋白（fibrin）是凝血反应的最终产物，也是血栓的主要成份。其形成与稳定是在凝血酶和因子Xa的依次作用下,可溶性纤维蛋白原（fibrinogen）转变为不溶性纤维蛋白凝块的过程。此过程可分为三个主要过程:纤维蛋白单体的形成、非酶依赖的单体聚合及交联纤维蛋白凝块的形成。而在这些碎片或交联产物的形成中D-Dimer特异性最好,同时也预示了纤维蛋白再次降解的形成。D-二聚体是交朕纤维蛋白（Fb）特异的降解产物,它的生成或增高反映了凝血和纤溶系统的激活。,可溶性纤维蛋白原,纤维蛋白凝集,凝血酶,FXa,血纤维蛋白溶酶,D-Dimer,+,其它降解产物 （FDP),生理学 FDPs FDP 实验测定纤维蛋白原降解产物 预示不伴有凝固活化的原发性纤溶 D-Dimer D-Dimer 实验测定纤维蛋白降解产物 预示由凝固信息诱使的继发性或反应性纤溶,纤维蛋白原降解产物 VS D-二聚体,应用 FDPs 纤溶发展的阶段 外科手术使器官陷于纤溶酶原活化的高风险 (胰腺，肺，子宫) 手术导管 体外循环 D-Dimer 继发的纤溶 深静脉血栓 (DVT) 和肺栓塞(PE) 弥散性血管内凝血 (DIC) 和凝血因子消耗 (与脓血症，肿瘤，烧伤，先兆子痫等相关） 纤溶治疗,纤维蛋白原降解产物 VS D-二聚体,检测报告的临床价值,疾病的筛查（潜在疾病的排除） 病程的演进 诊断的确定 预后评估 治疗进展,D-Dimer的临床应用,血栓形成的重要标志,D-Dimer试验的临床意义,D-Dimer试验的临床意义,D-Dimer试验的临床意义,D-Dimer试验的临床意义,DVT(深静脉血栓),?,浅表的静脉曲张良性,深静脉血栓的形成危险较大,疼痛,肿胀,临床症状,触痛,皮肤色素沉着,. . . 无明显症状,肺栓塞,PE（肺栓塞）,静脉血栓形成的重要并发症,胸部疼痛,对PE和DVT应用的比较,D-Dimer检测诊断可疑DVT或PE的特点 方法 患者例数（n） 发生率 敏感度 特异性 NPV （%） （，95CI）（，95 CI）（%） 可疑 经典ELISA法 1337 34.7 97 35 96 DVT VidasDD 311 457 98 54 98 患者 经典胶乳法 733 36.7 83 68 92 SimpliRed 612 391 82 71 92 可疑 经典ELISA法 1579 341 98 43 98 PE VidasDD 195 236 100 38 100 患者 经典胶乳法 364 459 92 55 89 SimpliRed 140 25.0 97 63 96 Liatest 386 38.0 100 35 100,器官损伤,DIC（弥散性血管内凝血）,?,休克,凝血途径激活 & 血小板聚集,凝血因子 血小板,纤维蛋白 多聚体作用,微血栓 - widespread fibrin deposits,出血,血管内扩散性血栓,D-Dimer检测用于溶栓疗效监测,明显升高（与治疗前比较有数倍变化） 出现山峰状改变说明溶栓药物达到疗效 从峰值下降后可以逐渐停药 升高后维持一个平台期，则提示用药不足,用药起效,用药不足,*对D-Dimer检测的要求：快速、定量、宽范围,FDP和D-Dimer： 简单的阴阳性判断DIC 诊断溶栓抗栓指标评估总体纤溶活性,纤溶活性判断的思路,1）FDP（-）和DD（-）：纤溶活性正常，见于正常人。 2）FDP（+）和DD（+）：纤溶活性亢进，见于DIC、溶栓治疗。 3）FDP（+）和DD（-）：FDP假阳性，见于肝病等；原发性纤溶 活性亢进。 4）FDP（-）和DD（+）：FDP假阴性，见于DIC等；DD假阳性。,纤溶活性判断思路的修正,1）FDP（-）和DD（-）：若是定量分析则纤溶活性偏低，见于血栓性疾病。 2）FDP（+）和DD（+）：纤溶活性亢进，见于DIC、溶栓治疗。 3）FDP（+）和DD（-）：视定量分析结果而定，见于肝病，具有一定纤溶活 性的健康人，原发性纤溶活性亢进等。 4）FDP（-）和DD（+）：FDP假阴性，DD假阳性。,代偿型 失代偿型 过度代偿型 凝血因子 消耗=生成 消耗生成 消耗生成 DIC程度 轻 急、重 慢性，恢复期 症 状 不明显 典型 漏诊,FDP/D-Dimer的临床应用(1),伴随有FDP/D-Dimer升高的疾病 1深静脉血栓形成（DVT） 2肺栓塞（PE） 3弥散性血管内凝血（DIC） 4心血管疾病：急性心肌梗死、不稳定性心绞痛、 动脉粥样硬化、冠状动脉硬化、高血压等 5恶性肿瘤：乳腺癌、卵巢癌、急性白血病等 6手术、创伤后 7溶栓治疗后 8脑血管疾病 9严重感染、脓毒血症、坏疽等 10.绝经后激素替代治疗、先兆子痫、妊娠 11.其他 甲减、慢性肝病等,FDP/D-Dimer的临床应用(2),在心血管疾病的意义 在恶性肿瘤中的意义 对术后抗凝治疗的指导意义 在绝经后妇女激素替代治疗中的变化 在评估潜在纤溶活性中的作用 其它引起升高的因素 在脑血管意外、溶栓治疗后、严重感染、脓毒血症、坏疽、先兆子痫、甲状腺功能减低、慢性肝病、结节病等情况下,常有机体凝血和纤溶系统的激活，也可见D-Dimer升高。另外，一些生理因素也可影响D-Dimer水平，如年龄和妊娠等。老年人D-Dimer水平有所升高，与年轻人相比有显著性差别。,FDP/D-Dimer的临床应用(3),既往血栓患者的D-Dimer水平低于新近发生血栓的患者水平,小血栓的D-Dimer水平低于大血栓。因此,有一些时间较长的小血栓会出现亚临床表现或阴性的D-Dimer结果。 D-Dimer对远端血栓的敏感性低。 此外，在诊断DIC、预测动脉粥样硬化发生、心梗复发和术后血栓形成、恶性肿瘤早期转移中的作用也受到了重新评估和关注。 不同应用中参考值的制定更突现重要性,D-Dimer的实验室检测,临床应用,血栓风险的预测,免疫比浊法,手工乳胶,ELISA,方法学比较,Manual Immuno- 方法学 ELISA Latex slide Turbidimetric,成本 非常高 高 低,结果 定量 半定量 定量,检测时间 长 短 短,操作 特殊仪器 手工 全自动,仪器 Yes No need 全自动凝血分析仪器,评价 不适合日常工作 常规&急诊 常规&急诊,敏感性 高 (ng/mL) 中等 (g/mL) 高 (g/mL),D-dimer的检测方法,胶乳凝集方法 免疫渗率试验 自身红细胞凝集试验 ELISA分析法 全自动乳胶增强型免疫分析法,D-dimer检测方法的比较,单份标本检测 快速 定量 敏感性 特异性,手工乳胶法 + - - - -,免疫渗率试验 + + - +/- +,ELISA - - + + +,乳胶增强免疫 + + + + + 比浊法,现有D-dimer Assay存在的问题 手工乳胶凝集法 半定量 试剂用量大 (多次稀释步骤) 成本高 灵敏度不足和不精确度高 ELISA D-dimer 实验 定量 精密度、敏感度、特异性高 试剂用量少 实验步骤耗时，不适合作“一线”诊断实验使用,高度敏感性和NPV - (几乎) 无假阴性 适用于24小时作常规分析 可用于急诊标本分析 自动化检测 操作步骤简易 快速的报告时间 定量检测,有标准、质控物 经济,免疫比浊法D-Dimer定量更满足需求,检测敏感度 分析范围 检测时间,STA Liatest D-di 200ng/mL 200 20,000 ng/ml 10分钟,IL Test D-di 200ng/mL 200 1050 ng/mL 6分钟,Tina-quant D-di 150ng/mL 150 9,000 ng/mL