甲状腺疾病实验室检查,中国甲状腺疾病诊治指南,内分泌学分会,甲状腺激素（TT4、TT3、FT4和FT3）测定 TSH测定 甲状腺自身抗体（TPOAb、TgAb和TRAb）测定 甲状腺球蛋白（Tg）测定 降钙素（CT）测定 尿碘测定 甲状腺细针穿刺和细胞学检查（FNAC） 超声检查 计算机X线断层摄影(CT)和磁共振显像(MRI),内 容,血清甲状腺激素测定 TT3、TT4、FT3和FT4,甲状腺素（T4）全部由甲状腺分泌 三碘甲腺原氨酸（T3）20%直接来自甲状腺, 80%在外周组织中由T4经脱碘代谢转化而来。 T3是甲状腺激素在组织中的生物活性形式,概 述,循环T4约99.98%与特异的血浆蛋白相结合 甲状腺素结合球蛋白（TBG） 6075% 甲状腺素结合前白蛋白(TBPA) 1530% 白蛋白(ALB) 10% 游离T4（FT4）仅约0.02% 循环中T3约99.7%特异性与TBG结合 游离T3（FT3）约0.3%,概 述,正常成人血清 TT4水平为64154 nmol/L（512 g/dl） TT3为1.22.9 nmol/L（80190 ng/dL） （不同实验室及试剂盒略有差异） 测定方法 多采用竞争免疫测定法（RIA等）； 趋势：非核素标记（标记物为酶、荧光或化学发光物质）替代核素标记 强调各实验室应有自己的正常参考值范围并列于化验单上 应参加全国或相应各省市的中心质控,TT3、TT4,TT3、TT4为结合型与游离型激素之和 TT3、TT4主要反映结合型激素，受TBG影响很大 结合型甲状腺激素是甲状腺激素的贮存和运输形式 游离型甲状腺激素是甲状腺激素的活性部分 直接反映甲状腺功能状态 不受血清TBG浓度变化影响,总激素测定的不足及游离激素测定的必要性,金标准：将游离型激素与结合型激素进行物理分离后行高敏免疫测定（二步法），仅少数实验室能完成，一般仅用作制定参考值 “金标准”亦有缺点：稀释效应等,FT3、FT4 测定方法,平衡透析同位素稀释-液相色谱/串联质谱法 (equilibrium dialysis isotope dilutionliquid chromatography/tandem mass spectrometric, ED IDLCMS/MS) 不受血中抗甲状腺激素抗体的影响,FT3、FT4 测定新方法,目前大多数临床实验室测定FT4和FT3所采用方法（免疫测定或指数法）并非直接测定游离激素，测定结果仍受甲状腺激素结合蛋白浓度的影响，称为“游离激素估计值”更为合适即FT4E和FT3E 蛋白质浓度高时 FT4E过高估计FT4 蛋白质浓度低时 FT4E过低估计FT4,FT3、FT4测定方法,指数法 配体分析法(ligand assay),FT3、FT4 测定方法,不够精确，目前较少使用 在某些情况下（如妊娠时）建议使用 游离T4指数（FT4I）和游离T3指数（FT3I） FT4I=TT4T3U，FT3I=TT3T3U T3U为血清T3树脂摄取试验中甲状腺激素结合比值 （Thyroid Hormone Binding Ratio, THBR）,指数法,二步法（标记激素） 单步法(single-step approach) 标记类似物法(labeled analogue methods) 标记抗体法,配体分析法,亦称回滴法(back-titration approach) 上世纪70年代末由Ekins等建立 特点：固相抗体，标记激素 抗体要少，其与游离激素的结合对激素与结合蛋白的结合解离平衡的影响要小（总激素与抗体的结合低于1-5%）,标记激素的二步法,标记激素的二步法测定原理,上世纪八十年代问世 固相抗体，标记的激素类似物 标记的类似物可与抗体结合，但不与TBG结合 不能完全消除类似物与TBG的结合 血清白蛋白浓度可影响测定结果 饱受批评，目前应用不广,标记类似物法,上世纪九十年代问世 固相激素类似物，标记的抗体 缺点与标记类似物法相似，但略小 目前应用最广,标记抗体法,正常成人血清 FT4为925 pmol/L（0.71.9 ng/dL） FT3为2.15.4 pmol/L（0.140.35ng/dL） （不同方法及实验室差异较大） 肝素的影响（升高FT3和FT4） *强调各实验室应有自己的正常参考值范围并列于化验单上 应参加全国或相应各省市的中心质控,FT3、FT4,甲亢时增高，甲减时降低，一般平行变化 甲亢 TT3增高常较TT4增高出现更早 TT3对轻型甲亢、早期甲亢及甲亢治后复发更敏感 TT3/TT4比值20ng/g (0.024 molar)支持Graves甲亢 T3型甲亢诊断主要依赖于TT3，TT4可不增高 T4型甲亢诊断主要依赖于TT4，TT3可不增高 甲减 TT4降低更明显，早期TT3可正常 许多严重的全身性疾病（NTI）可有TT3降低 TT4在甲减诊断中起关键作用,TT4、TT3：反映甲状腺功能状态最佳指标,凡是能引起血清TBG水平变化的因素均可影响TT4、TT3 测定结果，对TT4的影响较大 使TBG增高而导致TT4和TT3测定结果假性增高的因素： 妊娠、病毒性肝炎、遗传性TBG增多症 某些药物（雌激素、口服避孕药、吩噻嗪、三苯氧胺等） 使TBG降低而导致TT4和TT3测定结果假性降低的因素： 低蛋白血症、遗传性TBG缺乏症 多种药物（雄激素、糖皮质激素、生长激素、利福平等） 有上述情况时应测定游离甲状腺激素,影响TT4、TT3的因素,血清FT4和FT3测定敏感性和特异性较好，稳定性较差，目前临床应用的任何一种检测方法都未能完全准确地反映真正的游离激素水平。 疾病影响：血清TBG明显异常、家族性异常白蛋白血症、 内源性T4抗体及某些NTI(如肾衰）等 药物影响：胺碘酮、肝素等 FT4 苯妥英钠、利福平等 FT4 如结果有疑问可参考总激素测定值或用其他方法重测 TT4、TT3测定仍是判断甲状腺功能的主要指标 ？,影响FT4、FT3的因素,3,3,5-三碘甲腺原氨酸（rT3）：220-480 pM 3,5-二碘甲腺原氨酸（3,5-T2 ）：3.8-14 pM 3,3-二碘甲腺原氨酸（3,3-T2 ）：19-150 pM 3,5-二碘甲腺原氨酸（3,5-T2 ）：30-170 pM 3-单碘甲腺原氨酸（3-T1 ）：13-190 pM 3-单碘甲腺原氨酸（3-T1 ）：15-100 pM 3,5,3,5-四碘甲腺乙酸（TETRAC, T4A ）：105-800 pM 3,5,3-三碘甲腺乙酸 （TRIAC, T3A ）：26-48 pM 3,5-二碘酪氨酸（DIT ）：23-530 pM 3-单碘酪氨酸（MIT ）：2900-12700 pM,其他甲状腺激素及相关化合物,硫酸转移酶(sulfotransferase, SULT)催化碘甲腺原氨酸的硫酸化，形成T4S、T3S、rT3S等 胎血硫酸化碘甲腺原氨酸水平显著高于母血 化合物W(compound W) 与T2S抗体有很高的交叉反应，可能是T2S侧链修饰后的产物 孕母血、尿化合物W水平显著高于非妊娠妇女，而且随孕龄的增加而升高 测定孕母血、尿化合物W水平可间接反映胎儿甲状腺功能,硫酸化甲状腺激素及代谢产物,血清TSH测定,TSH测定方法,建议选择第三代以上的TSH测定方法,血清TSH水平不呈正态分布,TSH测定较FT3和FT4更为敏感 血清TSH测定值的变化先于FT3和FT4 TSH responds exponentially to subtle FT4 changes that are within the population reference limits TSH-first strategy or TSH + FT4 panel approach,TSH测定的重要性,A log/linear inverse relationship between serum TSH and FT4,TSH上限 过去20年间TSH上限由10 mIU/L降至4.0-4.5 mIU/L Whickham队列研究显示，血清TSH 2.0 mIU/L者20年后甲减风险增加；95%的正常人TSH在0.4-2.5 mIU/L TSH的正常上限可能降至2.5 mIU/L,TSH正常范围,TSH下限 过去20年间TSH下限由0升至0.2-0.4 mIU/L TSH值0.10.4 mIU/L老年人心房纤颤和心血管疾病危险性可能增加 TSH正常值参考范围 0.3-5.0mIU/L 需关注TSH正常值参考范围的调整及变化 各实验室应当制定自己的TSH正常范围,TSH正常范围,正常人：120例、严格筛选 甲状腺自身抗体阴性（TPOAb、TgAb） 无甲状腺疾病的个人史和家族史 未触及甲状腺肿 未服用除雌激素外的药物 滕卫平等：通过大样本的前瞻性研究发现，1.0-1.9 mIU/L 是TSH的最安全范围。,TSH安全范围建议,甲状腺疾病的筛选：TSH-first strategy 诊断亚临床甲状腺疾病 监测原发性甲减L-T4替代治疗 TSH靶值 0.22.0 mIU/L 0.53.0 mIU/L （老年人） 监测分化型甲状腺癌（DTC）L-T4抑制治疗 TSH靶值 低危患者 0.10.5 mIU/L 高危患者 0.1 mIU/L,TSH测定的临床应用,低危患者 指手术及131I清除治疗后无局部或远处肿瘤转移，肿瘤切除完全，无局部浸润，无恶性度较高的组织学特点及血管浸润，治疗后第一次行131I全身扫描（WBS）时未见甲状腺外131I摄取。 高危患者 指肉眼可见肿瘤浸润，肿瘤切除不完全，有远处转移，或131I清除治疗后131I全身扫描（WBS）时可见甲状腺外131I摄取。 美国甲状腺学会（ATA）甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊断和治疗指南(2006),TSH测定的临床应用,甲状腺功能正常的病态综合征（euthyroid sick syndrome，ESS） 患者TSH检测：建议采用较宽的TSH参考范围(TSH0.0210mIU/L) 并联合应用FT4/TT4测定。 中枢性甲减的诊断： 原发性甲减当FT4低于正常时，血清TSH值应大于10mIU/L， 若TSH正常或轻度增高，应疑及中枢性甲减。 不适当TSH分泌综合征的诊断： 甲状腺激素水平增高而TSH正常或增高的患者需考虑本病， 但首先要排除结合蛋白异常和测定技术问题。,TSH测定的临床应用,间接反映甲状腺功能，测定结果受垂体功能影响 滞后效应：治疗过程中血TSH水平的变化迟于血清甲状腺激素水平的变化 受异嗜性抗体(heterophilic antibodies) 影响,TSH测定的不足,The lag in pituitary TSH reset during transition periods of unstable thyroid status following treatment for hyper- or hypothyroidism,年龄 药物 健康状态 其他,甲状腺功能测定的影响因素,Changes in thyroid tests during the course of NTI,TSHoma or TH resistance,中枢甲减,NTI,原发甲减,甲亢,甲状腺自身抗体测定 TPOAb、TgAb和TRAb,国际推荐的命名 甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb） 甲状腺球蛋白抗体（TgAb） TSH受体抗体（TRAb） 甲状腺抗体测定的标准化 主张采用MRC国际参考试剂,甲状腺自身抗体抗体,TPOAb,一组针对不同抗原决定簇的多克隆抗体（IgG型为主） 诊断自身免疫性甲状腺疾病 可能对于甲状腺细胞有细胞毒性作用，参与组织破坏过程，与甲状