摘要： GMP条例对药品生产（特别是无菌产品）有着极其严格的要求:对管道容器的灭菌；利用中央空调净化系统对洁净区的灭菌；对原辅助材料和工作器具的灭菌；对密闭空间的灭菌；对药厂用水和灭菌处理。GMP验证和国家GMP认证给臭氧技术带来了前所未有的机遇。臭氧灭菌技术也给制药企业进行GMP验证和接受国家GMP认证提供了有力的武器。关键词： GMP 药厂 灭菌药品 洁净室我国GMP条例对药品生产（特别是无菌产品）有着极其严格的要求。在GMP验证过程中人们大力推荐臭氧灭菌方法。与各种传统灭菌方法相比，臭氧灭菌有许多特点，因此，臭氧灭菌在药品生产中具有广泛的用途。目前应用比较广泛的有：对管道容器的灭菌；利用中央空调净化系统对洁净区的灭菌；对原辅助材料和工作器具的灭菌；对密闭空间的灭菌；对药厂用水和灭菌处理。GMP验证和国家GMP认证给臭氧技术带来了前所未有的机遇。臭氧灭菌技术也给制药企业进行GMP验证和接受国家GMP认证提供了有力的武器。美国食品药品管理局于1962-1963年制定和颁发了第一部药品生产质量管理规范（GMP）至今，美国实施GMP已有近40年的历史并在实践中做了几次修订。 我国卫生行政部门在1985年实施药品管理法以后，于1988年根据药品管理法规定，由卫生部组织有关专家起草并颁布了我国第一个GMP条例，即药品生产管理规范作为正式法规。然而，这个规范比较原则。又于1990年卫生部又组织了有关专家起草了实施细则。于1990年，决定将规范和实施细则合并，编成药品生产质量规范修订本，并于1992年12月28日颁布。 最近，根据多年来在我国推行GMP和药品监督的实践，加上国际上实施GMP在建立统一组织机构执法方面经验，我国于1998年根据国务院指示，改革并统一了药品监督的机构，新组建了国家药品监督管理局。该局安全监督司又专门设立了药品生产监督处，该处具体负责GMP执法工作。同时国家药品监督管理局又于1999年新颁布了药品生产质量管理规范（GMP1998年版）并制定了附录。该局又印发了药品GMP认证管理办法和药品GMP认证工作程序。 GMP是我国药品生产企业管理的基本法则。目前我国不同剂型的药品生产企业在规定时间内未达到国家GMP认证要求者就要被淘汰，就不能继续进行该药品生产。所以，当前企业越来越重视GMP的国家认证，也越来越要在认证之前，做好按国家规定的验证工作。在我国GMP中臭氧灭菌是被推荐的重要灭菌方法之一。当前的实际形势给臭氧灭菌的应用带来了前所未有的机遇。为了做到药品的菌检合格： 首先要求药品生产和环境是合格的，不同剂型的药品生产车间洁净区应划分下列不同的洁净级别（见表1） 1998版GMP附录中对GMP的验证规定了尘粉和微生物的具体要求（见表2） GMP对无菌药品的具体要求（见表3）表1 不同剂型及工序的洁净度要求 洁净级别适用剂型及工序100级不灭菌药品的灌封、分装、冻干、压塞、内包材处理；无菌原料药精烘包的暴露工序；可灭菌大针剂（50ml）灌封1万级可灭菌针剂稀配、过滤、小针灌封，内包材处理；不灭菌药品灌装前需除菌过滤的配制，滴眼剂配制、灌装10万级不灭菌口服液的暴工序，不灭菌药品的轧盖；原料血浆的合并、非低温提取；深部外用药；可灭菌针剂浓配30万级可灭菌口服液的暴露工序；口服液固体制剂；表皮外用药；一般 原材料精烘包的暴露工序表2 洁净室（区）空气洁净度级别表 洁净度级别尘粒最大允数/立方米 微生物最大允数0.5um5um浮游菌/立方米沉降菌/皿100级 3,50005 110,000级350,0002,0001003100,000级3,500,000 20,00050010800,000级10,500,00060,000-15表3 新版GMP对无菌药品的要求 最终灭菌药品100级或10,000 级背景下的局部100级大容量注射剂(50毫升)的灌封10,000级注射剂的稀配、过滤， 小容量注射剂的灌封 ，直接接触药品的包装材料的最终处理。100,000级注射剂配浓或采用密闭系统的稀配非最终灭菌药品100级或10,000级背景下的局部100级灌装前不需除菌滤过的药液配制，注射剂的灌封、分装和压塞，直接接触药品的包装材料的最终处理的暴露环境。10,000级 灌装前需除菌滤过的药液配制轧盖,直接接触药品的包装材料。100,000级 最后一次精洗的最低要求。无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂。无菌药品生产环境的空气洁净级别要求：为了达到上述要求，我们应选择什么样的净化灭菌工艺呢？当前有四种灭菌方法。其中臭氧灭菌是其中的一项重要方法。但无论用什么样的消毒方法，都要达到上述规定，臭氧灭菌也不例外。臭氧作为一种取代传统消毒方法的消毒手段，人们对它的要求更严而且更为省事易行，否则，就难以立足。所以说，GMP验证对臭氧灭菌提出了严格要求。一、臭氧灭菌在药品生产上的应用1、传统灭菌方法的缺陷和臭氧灭菌的特点传统的灭菌方法主要有三种：一是紫外线灭菌，二是试剂灭菌，三是加热灭菌。这些方法已被人们习惯使用，其安全性可靠性已被长期的实践所确认，人们对它们放心。但是任何事情都有一分为二的它们也有各自的缺陷。紫外线以光波辐射作用杀菌，光波为直线传播，其照射强度与距离平方成反比，只有照射到的位置且达到照射标准才有杀菌效果。并且所有紫外灯的杀菌能力随使用时间的增加而减弱。紫外线灭菌的主要问题在于：它穿透能力小，在紫外线照射不到的地方，消毒效果不好；其杀菌能力随着使用时间的增加而减小，而且灯管寿命短，更换过于频繁，运行费用高。化学试剂灭菌，药味大，不能自然排出，需要空调长时间置换新风,从而增加了能耗.同时也存在二次污染的问题,剩余的药物直接排入大气,造成对周围环境的污染.如甲醛熏蒸，操作麻烦，熏蒸时间长，有二次污染物，对人体有一定的危害，做一次甲熏蒸需8个小时，残留物附着洁净的墙壁上，和设备的表面上，需要擦除。在消毒后的几天内，其悬浮粒子数会增加。而且要求风管为不锈钢管,这也增加了一次性投资费用。加热灭菌包括干热和湿热，其缺点是温度高，能耗大，有的物品如原材料，仪器仪表，塑料制品等就不宜加热。以上三种灭菌方法的弊端是客观存在，但在没有更好的方法替代之前，人们还只好用它。如果能够做到充分发挥臭氧的优点，弥补上述方法的缺点，就为臭氧灭菌进入药品生产开辟了通道。 臭氧消毒灭菌有它许多独特的优点：较高的扩散性：臭氧为气体，扩散性好，无死角，浓度分布均匀。杀菌能力强： 臭氧杀菌能力与过氧乙酸相当，高于其它消毒剂。广 谱 性：适合多种致病微生物，对大肠杆菌、沙门氏菌、金黄色葡萄球菌及甲乙型肝炎病毒、真菌等多种微生物均有很好的杀灭作用。原 料 易 得： 臭氧制备是利用我们周围的大气制取，不需储藏设施，节省原料储储所需的占地面积。 环 保 性：臭氧能快速分解成氧气和单原子氧，单原子氧又可自身结合成氧分子，故没有二次污染的问题。被公认为是绿色消毒剂。附：在我国的GMP验证中，对臭氧有一段全面的介绍：科学研究表明，臭氧具有强烈的杀菌作用。臭氧（O3）的消毒原理是：臭氧在常温、常压下分子结构不稳定，很快自行分解成氧气（O2）和单个氧原子（O）；后者具有很强的活性，对细菌有极强的氧化作用，臭氧氧化分解了细菌内部氧化葡萄糖所必须的酶，从而破坏其细胞膜，将它杀死，多余的氧原子则会自行重新结合成为普通氧原子（O2），不存在任何有毒残留物，故称无污染消毒剂，它不但对各种细菌（包括肝炎病毒，大肠杆菌，绿浓杆菌及杂菌等）有极强的杀灭能力，而且对杀死霉素也很有效。另外在我国卫生部1991年颁布的消毒技术规范中。寻臭氧的杀菌作用，使用范围及使用方法都有明确的规定。其中对臭氧的杀菌作用作了明确的肯定：4.12.2杀菌作用：臭氧是一种广谱杀菌剂，可杀灭细菌繁体和芽胞，病毒、真菌等，可破坏肉毒杆菌毒素。臭氧在水中的杀菌速度比氯快。以上这些都是我们国家的法规，充分说明了臭氧灭菌的原理和特点，它即是制药厂选用臭氧灭菌工艺的依据，也是臭氧发生器制造工厂制造臭氧发生器的强大推动力。2、药品生产中应用范围尽管在我国的GMP验证中早已推荐了臭氧灭菌方法，但臭氧在药品生产中的应用是在 近二年才开始热起来。用得比较成功的有以下几个方面：（一）容器的消毒灭菌在药品生产中，坛坛罐罐用得很多，分别用管道阀门，仪表连接起来，组成一个生产单元。对它的消毒，传统方法中比较好的是用酒精浸泡。反应罐，贮存罐小的一吨半吨，大的十吨几十吨，都要灌满酒精，酒精用量之多可想而知。消毒完毕后，再将酒精放掉，但在转弯抹角处，仪表阀门的接头处，还会有酒精的残留，去除这些残留酒精，要用氮气吹，直到吹干为止。酒精用量多，消毒时间长，操作过程复杂。用高压蒸汽也存在同样的问题，都很费力。现在用臭氧消毒技术来代替，相对来说要省事得多。具体方法是：将高浓度的臭氧直接打入管道容器，保持臭氧尾气有一定的浓度，就可以达到消毒灭菌的要求。因为是对管道容器进行内表层的消毒，所以臭氧浓度用的高一点，我们的设计浓度大于50ppm。 用臭氧对管道容器做消毒灭菌的优点非常明显，臭氧发生器可以流动使用，对不同的罐进行消毒，每个生产单元在每次换料前，都可以及时得到消毒，使用效率很高，很方便，不要用那么多的酒精，不要用氮气，也不要用高压蒸汽。所以在制药厂就能够得到推广。（二）中央空调净化系统对洁净区的消毒灭菌在制药厂，一般来说，洁净区面积较大，多有中央空调净化系统完成对各洁净区的净化消毒。传统的消毒方法是用甲醛熏蒸，如上所述，甲醛熏蒸的弊病不少，用臭氧消毒来代替是一个好方法。其方法是将臭氧发生器直接放在空调净化系统的风道中，称为内置臭氧发生器。臭氧随着风道的气流，送入各洁净区，对洁净区进行消毒灭菌，剩余臭氧吸入回风口，由中央空调带走。也可以将臭氧发生器放在中央空调风口的外面，将臭氧打入中央空调的风道中，然后被送入各洁净室，称为外置式臭氧发生器。外置式臭氧发生器安装检修方便，但制造成本要高一点。两种方法消毒效果都是一样的。按照卫生部消毒规范的要求，对空气消毒的臭氧浓度是5ppm，但事实上，洁净区的消毒不仅是对空气的消毒，实际上还包括了对物体表面的消毒，所以，我们设计的浓度为10ppm。每天上班前开机二小时，下班时关机，就可以保证一天内洁净区的浮游菌和沉降菌达到GMP的要求。据检测报告，应用臭氧发生器，各洁净区在40分钟内，臭氧浓度均达到10ppm以上，菌检全部合格。而且每天都合格，完全替代了令人头痛的甲醛熏蒸大消毒。同时，使非生产作业减少，能耗减少，取得了满意的效果。 （三）空间的消毒灭菌对于中央空调净化系统以外的洁净室，或需要灭菌的其他房间则需单独进行灭菌处理。方法是选用臭氧发生器，直接安装在该房间内。根据需要设定消毒时间，消毒结束便自动关机，所以使用非常方便。对于有洁净度要求的房间，机内装有过滤器，使臭氧发生器具有自洁功能。臭氧浓度按10-20 ppm设计。按房间空间体积的大小选型使用。只要满足臭氧浓度的要求，就可以达到消毒灭菌的目的。比用化学试剂对房间的熏蒸要省事得多。（四）物品的表面消毒灭菌在药品生产过程中，常常要对原材料，工器具，包装物等进行表面消毒，常常使用消毒柜，传递窗等。传统的方法是用紫外线消毒。问题主要是在消毒不彻底，所以，若使用在诸如传递窗等要求不高的场合是可以的。但远不如臭氧的效果好。能用臭氧发生器做成的消毒柜在制药厂是深受欢迎的。只要不怕臭氧腐蚀的东西都可以放在柜内进行消毒。臭氧浓度可以设计的高一点。可以取得100ppm以上。（