1,糖尿病系列讲座之 口服降糖药,湖南省人民医院老干科,2,2型糖尿病主要的代谢缺陷,肌肉及脂肪等周围胰岛素抵抗 胰岛素分泌不足 肝糖原异生增加 Diabetes Care. 1999;22:562,3,胰岛素抵抗,肝糖产生,胰岛素分泌,餐后血糖,空腹血糖,IGT,Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000,糖尿病,微血管并发症,大血管并发症,2型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变,糖尿病发生,NGT,4,胰岛素分泌模式,800,6am,时 间,10am,2pm,6pm,10pm,2am,6am,700,600,500,400,300,200,100,健康对照(n=14),2型糖尿病患者(n=16),Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988,胰 岛 素 分 泌 速 率(pmol/min),5,口服降糖药对糖尿病治疗的意义,在2型糖尿病人中仅有15%的病人发病开始时单纯饮食疗法可达到满意的控制标准。但是，1年后，这部分中约1半的病人血糖逐渐升高，必须在饮食疗法的基础加上口服降糖药才能使血糖控制满意。因此，这意味着2型糖尿病发病2型糖尿病1年后，90%以上的病人必须使用口服降糖药。,6,口服治疗糖尿病药物分类,促进胰岛细胞分泌胰岛素 磺酰脲类 第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲 第二代：格列本脲，格列奇特 格列吡嗪，格列喹酮 第三代：格列美脲 非磺酰脲类胰岛素促分泌剂瑞格列奈，那格列奈 增加外周组织摄取和利用葡萄糖 双呱类 苯乙双胍，二甲双胍 抑制小肠糖苷酶 糖苷酶抑制剂: 阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇 提高靶细胞对自身胰岛素的敏感性 胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类 罗格列酮，吡格列酮,7,各类口服降糖药的作用部位,非磺酰脲类 磺酰脲类,胰腺,胰岛素分泌受损,a糖苷酶抑制剂,肠道,高血糖,HGP,肝脏,葡萄糖摄取,肌肉脂肪,二甲双胍 噻唑烷二酮类,二甲双胍 噻唑烷二酮类,8,口服降糖药适应证,用于治疗2型糖尿病 饮食控制及运动治疗，血糖控制不达标者 2型糖尿病出现以下情况，则应采用胰岛素治疗： 酮症酸中毒 高渗性非酮症性昏迷 合并感染、创伤或大手术 妊娠 使用口服降糖药，血糖控制不满意者,9,安全、有效 依从性佳 降低空腹血糖的同时，降低餐后血糖 降低HbA1C 避免严重低血糖 个体化，合理选择病人,口服药的选择原则,10,磺酰脲类药物,11,磺酰脲类药物受体,那格列奈,瑞格列奈 (36 kD),磺脲类药物受体,磺脲类药物受体,去极化,ATP,格列美脲（65 kD）,格列本脲（140 kD）,Kir 6.2,12,ATP敏感钾通道亚基示意图,SUR磺脲受体钾通道调节亚基 Kir 6.X 钾通道功能亚基 NBF 核苷酸结合褶，A、B，NBF上Walker A、B、基序 TMD穿膜区段，TMDI-N，TMDI-C，TMDII,13,ATP敏感钾通道组成模式图,14,生理状态下葡萄糖刺激 胰岛素释放的模式,15,磺酰脲类药物作用机制,刺激胰岛B细胞分泌胰岛素 与B-细胞膜上的Su受体特异性结合，抑制ATP依赖性钾离子通道，钾离子外流，B-细胞去极化，改变膜电位，从而开启钙离子通道，钙离子内流增加，B细胞内结合钙分解为游离钙，刺激胰岛素分泌。 抑制磷酸二脂酶活性。 cAMP水平增加，促进B细胞内结合钙分解为游离钙，刺激胰岛素分泌。 外周作用 抑制内原性肝糖形成。减轻肝脏胰岛素抵抗。 减少靶细胞胰岛素的抵抗，增加胰岛素受体的敏感性。,16,磺脲类药物的胰外作用,磺脲类药物也可通过胰外作用机制降低血糖。Mller等通过测定每个药的胰岛素增加值和血糖降低值的比率PI/BG来确定其胰外作用强度。比值越低表明降低血糖所需胰岛素越少，也说明其胰外作用最强。,17,磺脲类药物的胰外作用,研究人员发现在健康的禁食狗给予同等强度而剂量不同的各种磺脲类药物，其PI/BG 比值的排列顺序如下： 格列美脲 格列吡嗪 格列齐特 格列本脲 表明格列美脲的胰外作用最强。,18,磺脲类药物类及特点,19,磺脲类药物药代动力学,20,磺脲类降糖药物的选择（1）,氯磺丙脲（Chorpropamide，特泌胰） 为第一代磺脲类降糖药 作用缓慢而持久，半衰期长 代谢产物由肾脏排出，代谢产物比母药作用更强 可发生严重低血糖及夜间低血糖 偶有引起水潴留及夜间低血糖,21,磺脲类降糖药物的选择（2）,格列本脲（Glibenchamide，优降糖） 为第二代磺脲类的第一个品种 半衰期较长，口服后与B-细胞结合后缓慢释放 ，持续作用时间长。 降糖作用最强，以降空腹血糖效果较佳。 从小剂量开始，每日一次，按需要缓慢调整，每日剂量1.75-15mg。 有胃肠道反应，但价格便宜。,22,磺脲类降糖药物的选择（3）,格列齐特（Gliclazide，达美康、优达灵） 为中-短效磺脲类降糖类药。 可促进第一相胰岛素分泌，发生低血糖机率较小。 在磺脲类降糖药中，降低血小板集聚作用明显。 每日剂量40-240mg，分1-2次口服 有报道可延缓视网膜病变的发展。,23,磺脲类降糖药物的选择（4）,格列吡嗪（Glipizide，美吡达，依比达，灭特尼） 吸收迅速、完全，为速效、短效制剂。 服药后作用高峰时间与餐后血糖高峰时间较一致。 对餐后高血糖有较好的控制作用，较少引起严重低血糖。 每日剂量5-20mg，分1-2次口服,24,磺脲类降糖药物的选择（ 5）,格列吡嗪控释片（Glipizde XL 瑞易宁） 是较特殊的胃肠道控释系统（GITS）设计的控释片。 每日一次，可使全天血药浓度维持在一个较稳定的水平。每餐后可有血胰岛素峰值出现。 可增加胰岛素的敏感性。 对减轻和阻止糖尿病心血管并发症有益处。,25,磺脲类降糖药物的选择(6),格列喹酮（Gliqudone，糖适平） 迅速吸收而近乎完全吸收。 口服后2-3小时出现血药峰值，属短效。 主要在肝脏代谢，约95%由胆汁排出。*少量（约5%） 由肾脏排出。 每日剂量15-300mg，分2-3次口服 对肾功能较差者可应用，肝功能差者不用。,26,磺脲类降糖药物的选择(7),格列美脲（Glimepiride，亚莫利） 适用于对其他磺脲类降糖药失效的糖尿病患者 能同时降低空腹及餐后血糖。 代谢产物60%由尿排出，40%由肠道排出。 每日剂量1-8mg，每日一次，依从性好 伴有肾功能不全者，对本药能较好耐受。 刺激胰岛素分泌作用轻，可延缓b细胞功能衰竭（在相同控制血糖条件下） 胰外降糖作用明显,27,磺脲类药物的不良反应,主要不良反应为低血糖（最常见的为格列本脲） 低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉， 且持续时间长，导致永久性神经损害。老年人慎用。个 体差异较大，临床中需注意 可能的心血管不良反应（有争议） UGDP认为磺脲类药物能关闭心肌细胞膜上ATP敏感的钾通道，妨碍心脏对缺血时的正常扩张反应 这些副作用通常发生在药物治疗的6周内，磺脲类降糖药使用中，中等程度的体重增加较常见,28,磺脲类药物治疗的原发性失效,原发性失效：指糖尿病病人开始使用磺脲类药物，1个月内未能控制病情，空腹血糖仍250mg/dl（14mmol/L）。此类病人约占5%-30%，此时可加用双胍类降糖药联合使用，必要时与胰岛素合用。,29,磺脲类药物治疗继发性失效,继发性失效：磺脲类药物继发性失效，指开始用磺脲类药物治疗时有明显的效果，但经过1段时间（1个月或1年以上）后疗效逐渐减弱，最终因血糖过高而被迫加用或改用胰岛素治疗。口服降糖药继发失效的原因目前尚未完全阐明。,30,磺脲类药物总结,适用于b细胞功能尚存的2型糖尿病患者 种类较多，临床应用时注意每种药物的特点 以上各磺脲类降糖药，每日用量小于4片时，存在剂量依赖，超过4片依赖性减弱或不起作用 低血糖为其主要不良反应，尤以优降糖相对多见 肾功能不全的患者大多数药物禁忌使用 每个病人对药物反应不同，最好从小剂量开始，因人而异，灵活使用,31,非磺脲类胰岛素促分泌剂,瑞格列奈 那格列奈,32,瑞格列奈的结合位点,33,瑞格列奈药代动力学,服药后时间(分钟),0,60,120,瑞格列奈浓 度 (g/l),25,20,15,10,5,0,180,240,起效时间：030分钟 达峰时间：1小时 半衰期：1小时 1小时后，体内药物残留量为50%,92% 经粪胆途径排出， 小于8经肾脏排出,34,促胰岛素分泌剂的代谢途径,35,推荐起始剂量(单独或联用)，餐前即刻服用,0.5 mg a.c.,新患者或HbA1c8%,最大剂量: 4mg/次,16mg/日,1.0 mg a.c. or,以往曾使用口服降糖药 或HbA1c 8%,2.0 mg a.c.,瑞格列奈剂量及用法,36,瑞格列奈疗效,Goldberg; 1998 Diabetes Care; 21,瑞格列奈 降低餐后血糖5.7mmol/ 瑞格列奈 降低空腹血糖4.1mmol/l 瑞格列奈 降低 HbA1c 1.8%,37,瑞格列奈的不良反应,瑞格列奈主要的副作用为轻度低血糖,通过给碳水化合物较容易纠正,38,瑞格列奈总结,由于其快速作用，快速代谢的特点，使得这类药物使用可以有效的控制餐后血糖，并且使用方式灵活 治疗剂量很少出现低血糖，有良好的安全性 主要由肝脏代谢并排出，因此轻中度肾功能不全的患者仍可安全使用 研究发现这类药物不加速细胞功能衰竭,39,双胍类药物,种类 二甲双胍 苯乙双胍 作用机理尚未完全阐明，包括 减少肝脏葡萄糖的输出 促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉 降低脂肪和葡萄糖的氧化 减少小肠葡萄糖的吸收,40,双胍类药物作用机制,减少胰岛素分泌负担,减少肝糖输出,控制血糖,增加肌肉葡萄糖摄取,肌 肉,胰 腺,肝脏,American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994,41,二甲双胍药代动力学,摄取6小时内，从小肠吸收 达峰时间为12小时 半衰期为48小时 从肾脏中清除,42,二甲双胍减少2型糖尿病肝糖过度产生,Hother- Nielson,1989,Riccio,1991,Nosadini,1987,Groop,1989,Mc Intyre, 1991,Abasi,1997,Reaven,1992,Shepherd,1994,Christiansen,1997,Jackson,1997,DeFronzo,1997,Shepherd,1994,Johnson,1993,Inzucchi,1998,DeFronzo,1991,Stumvool,1995,基础肝糖降低的%,Cusi&DeFronzo Diabetes Reviews 1998,Fery,1997,Cusi,1996,50,30,20,10,0,10%,15%,20%,30%,43,二甲双胍增加2型糖尿病葡萄糖的利用,胰岛素刺激后整体葡萄糖 摄取增加的百分比,Wu,1990,Shepherd 1994,Hother-Nielsen,1989,Jepessen,1994,Iuzucchi,1998,DeFronzo,1991,Prager,1986,Mc Intyre,1991,Reaven,1992,Johnson,1993,Groop,1998,Riccio,1991,Mc Intyre,1991,Marena,1994,Nosadini,