年轻高危弥漫大B细胞淋巴瘤治疗选择,河北医科大学第四医院暨河北省肿瘤医院 河北省淋巴瘤诊治中心 高玉环,弥漫大B细胞淋巴瘤是最常见的B淋巴瘤类型,LPIS,李小秋教授,弥漫大B细胞淋巴瘤是一个异质性的疾病,DLBCL的异质性及其个体化治疗,肿瘤本身的因素： 组织学异质性； GCB-DLBCL与ABC-DLBCL 雷那度胺、硼替佐米、伊鲁替尼 遗传学与蛋白表达异常： bcl-2、myc、ki-67、bcl-6 DHL淋巴瘤与DEL淋巴瘤 肿瘤的部位：乳腺DLBCL、睾丸DLBCL 宿主的因素： 免疫功能状态： 淋巴细胞、单核细胞计数及比例； 肿瘤微环境； 年龄及合并症（心、肺、肝、肾、血糖）； 经济、社会因素； 患者对治疗的反应：,IPI仍是目前最有价值的临床预后判断指标,DLBCL基于IPI的分层治疗,年轻高危DLBCL患者尚无标准方案,年轻高危DLBCL治疗的挑战及前景： 利妥昔单抗不能完全克服其不良预后； 患者的良好耐受性，是进一步高强度治疗的前提； 提高细胞毒药物的剂量强度/密度； 一线自体造血干细胞移植的应用； 中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊断与治疗指南 目前尚无标准方案； 推荐在R-CHOP 的基础上增加药物或给药密度以提高疗效； 对于经治疗后达到完全缓解（CR）的高危患者，也推荐进行自体造血干细胞移植（AHSCT）作为巩固治疗。 新药的研发与应用：,增加治疗的剂量强度：ACVBP vs CHOP,Intensive conventional chemotherapy (ACVBP regimen) compared with standard CHOP for poor-prognosis aggressive non-Hodgkin lymphoma,Blood. 2003;102: 4284-4289,EFS,OS,DFS,增加治疗的剂量强度：R-ACVBP方案,1859岁、初治DLBCL、aaIPI=1,Rcher C, et al. Lancet 2011;378:1858,增加治疗的剂量强度：R-ACVBP方案,Rcher C, et al. Lancet 2011;378:1858,增加治疗的剂量强度：R-ACVBP方案,Rcher C, et al. Lancet 2011;378:1858,增加治疗的剂量强度：R-ACVBP方案,Young Patients With NonGerminal Center B-CellLike Diffuse Large B-Cell Lymphoma Benefit From Intensified Chemotherapy With ACVBP Plus Rituximab Compared With CHOP Plus Rituximab: Analysis of Data From the Groupe dEtudes des Lymphomes de lAdulte/Lymphoma Study Association Phase III Trial LNH 03-2B,J Clin Oncol 32:3996-4003,R-CHOP中加入VP-16,Cell of Origin Predicts Outcome to Treatment with Etoposide-containing Chemotherapy in Young Patients with High-risk Diffuse Large B-cell Lymphoma,Leukemia :1-18,自体造血干细胞一线巩固治疗：,Survival Benefit of High-Dose Therapy in Poor-Risk Aggressive Non-Hodgkins Lymphoma: Final Analysis of the Prospective LNH872 ProtocolA Groupe dEtude des Lymphomes de lAdulte Study,J Clin Oncol 18:3025-3030,自体造血干细胞一线巩固治疗：,Initial Treatment of Aggressive Lymphoma with High-Dose Chemotherapy and Autologous Stem-Cell Support,N Engl J Med 2004;350:1287-95.,R-ACVBP-auto-PBSCT在高危DLBCL,Survival impact of rituximab combined with ACVBP and upfront consolidation autotransplantation in high-risk diffuse large B-cell lymphoma for GELA 4年PFS和OS分别为76% (CI: 69-81)和78% (CI: 72-83) ACVBP方案中加入利妥昔单抗能使患者获益： 4年PFS在R-ACVBP和ACVBP组分别为74% vs. 58%(P=0.0005). 4年OS在R-ACVBP和ACVBP组分别为76% vs. 68%。(P=0.0494).,Haematologica 2011;96(8):1136-1143,泛素-蛋白酶体通路参与细胞内p53, p21, p27, NF- kappa B等蛋白质的降解，在细胞周期调控方面发挥着重要作用。 NF- kappa B作为一种重要的转录因子，在肿瘤恶性表型相关基因的活化中发挥着重要的作用： 细胞增殖、 细胞因子释放、 抗凋亡、 表面粘附分子改变 抑制NF- kappa B的活化可以使细胞对环境压力和细胞毒制剂更为敏感，最终导致细胞的凋亡。,泛素-蛋白酶体通路异常与肿瘤,新药的应用-Bortezomib,新药的应用-Bortezomib,NF- kappa B通路异常可以见于多种淋巴瘤： 滤泡性淋巴瘤 套细胞淋巴瘤 弥漫大B细胞淋巴瘤 边缘区淋巴瘤 霍奇金淋巴瘤 T细胞淋巴瘤 蛋白酶体抑制剂可以通过多种机制抑制肿瘤细胞，导致肿瘤细胞的死亡或抑制其转移及血管新生。,万珂不仅在多发性骨髓瘤中具有很好的疗效，在套细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤等非霍奇金淋巴瘤中也有很好的应用前景。,泛素-蛋白酶体通路异常与淋巴瘤,bortezomib在DLBCL分型治疗中的意义：,Dunleavy K, et al. Blood 2009; 113: 606976.,复发难治性DLBCL患者硼替佐米联合DA-EPOCH方案： 与GCB-DLBCL相比，ABC DLBCL患者获得了更高的CR和PR率，其OS得到明显延长,bortezomib+R-CHOP方案治疗初治DLBCL：,ORR 100%： CR 86% 2年PFS 64% 2年OS 70% GCB-DLBCL和nonGCB-DLBC疗效相当,Ruan J, Martin P, et al. J Clin Oncol. 2011;29:690-697.,新药的应用-Lenalidomide,Lenalidomide Combined With R-CHOP Overcomes Negative Prognostic Impact of NonGerminal Center B-Cell Phenotype in Newly Diagnosed Diffuse Large B-Cell Lymphoma: A Phase II Study,J Clin Oncol 33:251-257,靶向于细胞信号通路的治疗,Ryan M. Young et al. Nat Rev Drug Discov. 2013,12(3):229-43.,细胞信号通路与恶性B细胞驱动,BCR信号活化在ABC-DLBCL中有重要意义 BCR亚基（CD79B、CD79A）突变 CARD11的突变 MYD88突变 MYD88L265P ?,肿瘤细胞 增殖、生存、耐药,DLBCL(ABC?) 治疗新靶点,Ibrutinib单药在复发/难治DLBCL,Wilson WH et al. ASH Annual Meeting Abstracts. 2012;120:686,新药的应用-Targeting BTK with Ibrutinib,新药的应用-Targeting BTK with Ibrutinib,ibrutinib+chemo在初治DLBCL患者：,33例初治CD20阳性B-NHL DLBCL、MCL、FL 接受ibrutinib联合R-CHOP方案治疗； 29例(88%)完成6周期治疗； ORR是100%； 在22例DLBCL中; GCB-DLBCL 6/8例、ABC -DLBCL 2/8例）， CR 64%, PR 36%,Anas Younes et al. 2013 ASH Abstract 852,DLBCL一线治疗推荐,中枢神经系统预防,下列情况需进行中枢神经系统预防： 中高危、高危患者，尤其及两个以上部位结外累及 或LDH升高的患者，有CNS侵犯的风险； 鼻旁窦、睾丸、骨髓和乳腺淋巴瘤患者； 预防方案 4-8次鞘内注射 MTXAra-c 或3-3.5g/m2全身用药； 如已有中枢神经系统受累： 3-3.5g/m2全身用药加入治疗方案； 有软脑膜受累： 4-8次鞘内注射 MTXAra-c 或3-3.5g/m2全身用药；,小结：,年轻高危DLBCL患者尚无标准治疗方案； 在R-CHOP的基础上，增加药物的治疗强度，可以提高患者的疗效; 一线自体造血干细胞移植有可能使患者获益； 新药的应用，可以使患者的疗效进一步提高； 硼替佐米； 雷那度胺； 伊鲁替尼,谢谢,