第二军医大学 硕士学位论文 肝移植患者短期预后预测的研究 姓名：陈威 申请学位级别：硕士 专业：外科学（普通外科） 指导教师：杨广顺;卢军华 20100501 肝移植患者短期预后预测的研究 摘要 各类肝炎、肝硬化、肝癌、先天性及代谢性肝病等疾病造成肝脏不可逆的损害， 并最终发展成为终术期肝病，严重困扰着人们的健康。随着现代外科手术、器官保存 和围手术期处理技术的不断发展，以及飞速发展的移植免疫学和分子生物学，肝移植 ( 1 i v e rt r a n s p l a n t a t i o n ，L T ) 已逐步成为治疗终末期肝病唯一有效的方法。然而供体 的不足制约了肝移植的广泛开展，虽然亲体供肝、活体供肝、边缘供肝等在一定程度 上缓解了供体的短缺，但是目自订不断增加的肝移植患者和供体紧缺之间的矛盾日益凸 现。面对庞大的等待肝移植队伍，如何合理分配有限的供体资源从而发挥其最大效能 是急待解决的重要问题之一。 随着肝脏移植的广泛丌展和临床相关研究的不断深入，专家们发现移植后患者的 生存率年u - t - 活质量也是器官分配过程中需要考虑的重要方面。病情最重的终木期肝病 患者虽然优先获得了肝脏移植，但是移植后的病死率会增加，将有限的供体移植给这 些患者会造成资源和经济上的浪费，移植前病死率减少所带来的收益会被移植后病死 率的增高所抵消。如何尽可能有效减少移植前病死率的同时提高移植后患者的生存 率、改善其生活质量，使有限的肝源发挥最大的效能，专家们需要一个可信的标准在 术前对患者的病情进行准确地评估。等待肝移植期间患者死亡风险的评估以及移植优 先权的确定，最初的依据是C h i l d T u r c o t t e P u 曲( C T P ) 评分，现己被终术期肝病模 型( m o d e lf o re n d s t a g el i v e rd i s e a s e ，M E L D ) 评分所取代。但是，C T P 评分和M E L D 评分都具有一定的局限性，并不能保证供肝公平、合理的分配。近年来，研究发现 M E L D 评分结合血清钠浓度( M E L Dw i t hi n c o r p o r a t i o no fs o d i u m ，M E L D N a ) 积分 更能准确预测终末期肝病患者等待肝移植期间的死亡风险。理想的供体肝脏分配系统 不仅能够保证病情最重的终末期肝病患者优先获得肝脏移植，而且能够预测哪些患者 具有最低的术后病死率，以提高有限供体资源的使用效益。遗憾的是目前尚缺乏这一 科学、客观、准确的评价标准。 目的本研究旨在通过比较术前C T P 评分、M E L D 评分以及M E L D N a 积分 预测肝移植患者术后短期( 3 个月) 预后的能力，分析诸多移植术前指标，寻找能 够准确预测患者短期预后的术前指标，其结果可为临床肝移植实践提供参考。 材料与方法回顾性分析2 0 0 3 年1 月至2 0 0 8 年1 2 月问在我科接受肝移植手术 治疗的7 3 名终末期肝病患者的临床病例资料。计算每位患者术f i ；J C T P 评分、M E L D 评 分以及M E L D N a 积分分值。术前C T P 评分、M E L D 评分和M E L D - N a 积分预测终未期 肝病患者肝移植术后短期预后的能力，运用受试者工作特征( r e c e i v e ro p e r a t o r c h a r a c t e r i s t i c ，R O C ) 曲线及曲线下面积( a r e au n d e rt h ec u r v e ，A U C ) 来衡量，并分 析其差异性。患者不同评分、等级短期病死率情况利用# 检验进行处理。根据患者术 第二军医大学硕士学位论文 后的短期预后情况，将7 3 例患者分为生存组和死亡组，将肝移植术6 订临床和实验室检 查等共1 4 项指标进行统计分析。将部分术前指标离散量化后，采用L o g i s t i c 回归分析 的方法先对1 4 个术前指标进行单因素分析，再将有统计学意义的术前指标进行多元 L o g i s t i c 逐步回归分析。统计学处理分析采用S A S9 1 3 软件包。以P 0 0 5 ) ，差异性同样无统计学意义。2 0 0 9 年B r a n d a o 等【35 J 分析 了4 3 6 名接受肝移植治疗的终木期肝病患者的移植疗效情况，利用R O C 曲线评价C T P 评分和M E L D 评分对移植术后3 个月病死率的预测能力，c s t a t i s t i c 值分别为0 6 1 和0 6 0 ( J P 0 0 5 ) ，其差异性无统计学意义说明二者对预后的预测能力相当，其结果与我 们的相似。术前C T P 评分、M E L D 评分和M E L D N a 积分系统预测肝移植患者短期预后 的精确性和准确性有待于今后大样本量的研究得以证实。 二、不同评分等级患者的短期病死率 ， 术f i i J C T P 分级A 、B 、C 级的患者移植术后短期病死率分别为O 、6 2 5 、2 9 4 ( P 0 0 5 ) ，术I 争i f M E L D 评分1 5 分、1 5 分 3 0 分 三组患者移植术后短期病死率分别为3 2 3 、1 2 9 、5 4 5 ( P 0 0 5 ) ，术前M E L D N a 积分2 0 分、2 0 分 4 0 分三组患者移植术后 短期病死率分别为2 3 3 、2 6 9 、7 5 0 ( P 2 5 ) ，对移植术后患者的生存 率预测进行研究。平均随访时问为5 5 年，1 年、5 年、1 0 年患者的生存率分别为8 3 、 7 2 、5 8 。单因素分析表明，供、受体年龄以及受体性别、术前M E L D 评分、肝病 病因、再次肝移植等与移植术后患者生存率相关；多因素分析提示，患者年龄6 5 岁以 上、供体年龄5 0 岁以上、男性患者、再次肝移植以及术前M E L D 评分2 5 分以上等是患 2 6 肝移植患者短期预后预测的研究 者移植术后生存率的危险因素，术前M E L D 评分2 5 分以上对患者术后第1 年的生存率 影响最大。2 0 0 9 年S i n i s c a l c h i 等1 4 1 1 通过分析2 4 2 名肝移植患者术并发症发生的相关因 素，发现并发症组与无并发症组之问的术前M E L D 评分具有显著性差异 ( 2 2 8 0 v s l 7 6 4 ，P 2 4 的病人术后1 年生存率分别为8 8 和6 5 ，两组间有显著性差异( P = 0 0 0 0 6 ) 。O n a c a 等 【2 ”发现M E L D 评分高低与肝移植病人术后2 年内生存率有明显关联，M E L D 分值越高， 术后生存率越低。但由于M E L D 评分忽视了肝性脑病、电解质紊乱、上消化道出血等 对术后病情有显著影响的危险因素，已有研究对其预测准确性提出了怀疑。H a y a s h i 掣弱J 分析6 2 例活体肝移植病人1 年生存情况，结果生存组和死亡组的平均M E L D 分值 分别为1 3 和1 5 ( P = 0 1 5 ) ，提示M E L D 分值高低并不能判断肝移植疗效。S i l b e r h u m e r 等 【2 9 J 发现M E L D 能很好地预测等待移植期间病人的死亡风险，但并不能预测肝移植病人 的术后生存率，而结果提示腹水和感染则是影响术后生存的重要危险因素。 3 、M E L D 与肝移植患者的长期预后 由于终末期肝病模型在临床中的应用时间较短，所以目前M E L D 预测肝移植术后 长期预后的研究并不多。H a b i b 等i I 评价了M E L D 对肝移植病人的长期生存的预测能 力，M E L D 2 6 病人术后5 年、1 0 年生存率分别为6 2 、4 5 ，较M E L D 2 6 病人明显 降低。N a g l e r 掣川分析非爆发性肝功能衰竭病人的移植术后长期生存率，平均随访5 4 年，结果表明，在l 1 2 年跨度的多个不同时间点上，M E L D 3 0 者生存率下降，但 M E L D 评分预测价值不大( c s t a t i s t i c 仪0 6 1 ) 。N a r a y a n a n 等【3 2 J 运用多变量回归模型计算 的结果提示M E L D 评分并非与长期生存相关的因素。总体而言，终末期肝病模型对肝 移植病人预后的评估有待进一步的大样本量研究。 M E L D 评分在指导供肝分配过程中起到了积极的作用l ”l 。但是终术期肝病模型 一3 6 肝移植患者短期预后预测的研究 作为器官分配模型，目前面临着两难的境地：即重症受体( M E L D 分值相对较高) 经肝 移植后能显著降低死亡危险度，故享有分配优先权；但轻症受体( M E L D 分值相对较 低) 移植后的生存率将更高，能提高供体利用率。如何在受体病情和预后之间进行选 择，找出理想的平衡点，以M E L D 评分为基础的器官分配政策是否充分合理，仍需继 续研究和探讨。 三、M E L D N a 积分系统 2 0 0 5 年Y o o 掣4 0 J 研究发现，血清钠浓度能用柬反映门脉高压的严重程度。终术期 肝病患者血清钠水平 1 3 5 m E q L 时，其发生腹水的概率要比血钠水平正常的患者高； 当血清钠水平 1 3 0 m E q L 时，患者更易出现肝性脑病、自发性细菌性腹膜炎、肝肾综 合征等。2 0 0 6 年B i g g i n s 等f 4 1 1 为了验证血清钠浓度对终术期肝病患者等待移植期间死 亡率的预测作用，分析了7 5 3 例肝病患者的临床资料，6 0 例患者具有低钠血症，其中 9 0 的患者并发有腹水；发现血清钠水平降低( 在1 2 0 1 3 5 m E q L 之间) 与患者死亡 风险的升高具有线性关系，而且M E L D 评分和血清钠均能较好地预测患者6 个月的死 亡率。同时，提出M E L D N a 积分的计算公式：M E L D - N a 积分= M E L D + 1 5 9 ( 1 3 5 - N a ) ( 1 2 0 m E q L 血清钠水平1 3 5 m E q L ) 。在这个新系统下，如果患者的血清钠为 1 3 0 m E q L ，M E L D 评分为1 4 ，则M E L D N a 积分为2 2 ，将会被分配到一个器官；如果 他的血清钠为1 3 5 m E q L ，M E L D 评分为2 0 分，则M E L D - N a 积分为2 0 分，优先权将被 降低。新的M E L D - N a 系统可使许多血清钠水平低的患者得到与其死亡风险相应的优 先权。根据这个新公式的计算结果，估计将有2 7 的器官被重新分配，有限供肝将被 重新分配给死亡风险最高的患者。此后，韩国及国内香港的研究均证实M E L D N a 积 分用来预测肝硬化患者3 个月和1 年的死亡率优于M E L D I l 4 2 - 4 3 1 。 与终术期肝病模型评分相似，M E L D N a 积分系统同样也会受到一些因素的干扰， 比如机体本身因素、不同实验室检测等因素；血清钠水平易受到包括饮食、应用利尿 剂、大量放腹水等各种非肝性因素的影响。当患者出现消化道出血、肝性脑病、自发 性细菌性腹膜炎等并发症时，即使M E L D N a 积分不高，其病死率也极高，故应认识 到此系统在有并发症的终术期肝病患者的预后预测方面具有局限性。 M E L D N a 积分系统是近年来出现的一个新的终末期肝病评价系统，目前还处于 研究阶段，尚未应用于临床。2 0 0 6 年巴塞罗那的L o n