课程8 口服给药定位控释系统及其在中药制剂中的应用,主讲：,口服缓释、控释制剂由于受到胃排空和肠道转运的影响，在胃肠道的滞留时间有限，不能充分发挥其优点 目前，口服缓、控释制剂的研究热点正从传统的一级或零级释药系统向更具针对性的定时、定位释药系统转变，从而达到高效、低毒、不良反应少的目的。 口服定位释药系统是指利用物理化学原理，以及胃肠道局部pH、胃肠道酶、制剂在胃肠道的转运机制等生理学特性，使药物在胃肠道特定部位释放的给药系统。,1.定 义,一、概 述,改善药物在胃肠道的吸收； 避免某些药物在胃肠道生理环境下失； 提高胃肠道局部疾病的治疗效果，减少药物用量降低全身吸收的毒副作用。,2.目 的,一、概 述,1.剂量小的药物，主药占总量的5%50% 2.不影响整个制剂在胃内的滞留时间的药物 3.在酸性条件下稳定，易在酸性条件下在胃部吸收的药物 4.胃酸分泌抑制剂 5.胃部治疗药物 6.在小肠上部特定部位就具有最佳吸收的药物,一、概 述,3.适用对象,胃定位释药系统,口服给药定位释药系统,一、概 述,4.分 类,口服给药定位释药系统根据其在胃肠道释药位置的不同，分为：,小肠定位释药系统,结肠定位释药系统,迟释制剂,其中小肠定位释药系统比较常见，如：肠溶衣片、肠溶衣胶囊,胃部定位控制释药系统，又称胃内滞留给药系统，是通过黏附、漂浮或膨胀等作用定位（滞留）于胃中释放药物的口服定位释药系统。一般可在胃内持续释药56小时。 胃排空是影响胃滞留时间的主要因素，是胃部定位给药控制系统的设计与开发主要考虑因素。,二、口服给药胃部定位控制释药系统,1、定义,二、口服给药胃部定位控制释药系统,2、特点,改善药物的吸收，提高生物利用度 如：桂利嗪胃漂浮胶囊、氯氮平胃漂浮片、米卡霉素胃漂浮缓释片等。 提高药物局部治疗效果 如：硫酸庆大霉素胃漂浮缓释片、左金胃内漂浮制剂、元胡止痛胃漂浮控释片等。,化学药物中直接进行人体胃内滞留试验，进而进行临床试验研究的典型例子。,二、口服给药胃部定位控制释药系统,3、分类,胃内生物黏附型给药系统 胃内漂浮型给药系统 胃内膨胀型滞留系统,二、口服给药胃部定位控制释药系统,胃内黏附型,胃内黏附型释药系统属于生物黏附制剂，其设计原理主要采用适宜的黏附材料作为辅料，与药物制成固体制剂，如片剂、胶囊等，口服后黏附材料通过静电吸引或水化成氢键而结合在胃黏膜或上表皮细胞表面，达到延长胃内滞留时间的目的。,设计生物黏附制剂的关键是选择适宜的黏附材料，常用的黏附材料有：卡波母（Carbopol）、羧甲基纤维素（CMC）、羟丙甲纤维素（HPMC）、海藻酸钠、西黄蓍胶等。,二、口服给药胃部定位控制释药系统,胃内黏附型给药系统,制备方法,1.用水溶性聚合物包衣或部分包衣 2.将药物直接分散在生物黏附性聚合物材料中 3.将已制成的生物黏附型释药系统再用黏附性聚合物包衣,二、口服给药胃部定位控制释药系统,胃内漂浮型,胃内漂浮型释药系统，又称胃漂浮型滞留制剂，指口服后可维持自身密度小于胃内容物密度，于胃液中呈漂浮状态的胃部定位给药系统。 这种释药系统是根据流体动力学平衡体系原理设计的。通常由药物、一种或多种亲水凝胶滞留材料辅以其他材料制成，口服后形成一层连续的凝胶屏障，维持骨架密度小于胃内容物而漂浮于胃中，不受胃排空的影响。 该型释药系统设计成败关键在于能否在胃内产生预期的漂浮效果。,二、口服给药胃部定位控制释药系统,胃内漂浮型给药系统,特 性,1.在体温下，遇胃液表面快速形成水凝胶，防止体系崩解。 2.保持制剂的相对密度小于1，确保体系能在胃液中漂浮滞留。 3.药物以一定速度经由凝胶屏障释放，维持释药时间通常达56h。,二、口服给药胃部定位控制释药系统,胃内漂浮型给药系统,制备方法,1.片剂 通常采用干法制粒压片、干粉末直接压片 注意：压片力、干燥时间（HPMC-24h） 2.胶囊 填充药材若为粉末，须固化处理。 固化时间：80加热10min 或70加热15min,二、口服给药胃部定位控制释药系统,胃内漂浮型给药系统,质量评价,1.体外漂浮性能测定 人工胃液漂浮持续4h以上 2.体外膨胀性能测定 注射器加人工胃液法 3.体外释放度的测定 转篮法、桨法 4.体内漂浮性能试验 （ 1）X射线法 （2）r闪烁技术 （3）内窥镜法 （4）磁标记法 （5）超声波检测法 5.药物动力学参数测定,二、口服给药胃部定位控制释药系统,胃内膨胀型,胃内膨胀型释药系统，是一种在胃内体积迅速膨胀，以至于无法通过幽门，滞留于胃中的释药系统。 这种释药系统通常含有树脂或水凝胶材料，可在胃液内吸收膨胀至原来体积的几倍或几十倍，药物释放完后，残留系统溶蚀或被降解成碎片而被排空。 胃内膨胀型释药系统设计的关键是：膨胀剂的选择。,二、口服给药胃部定位控制释药系统,胃内膨胀型给药系统,制备条件,1.膨胀型剂型进入体内不受胃活动的影响 2.边缘必须是顿口，以免损伤胃黏膜 3.通过胃肠道组织学检查，确定制剂在胃内的滞留 4.制剂的释药时滞具有良好的重现性 5.下次给药前，制剂应通过溶蚀或降解被胃排空，以免累积,二、口服给药胃部定位控制释药系统,中药胃内滞留制剂有关问题,1.治疗方面的特点 （1）吸收时间延长、吸收得以改善、生物利用度提高 （2）提高药物药物的局部治疗效果 2.存在问题 除中药缓释、控释制剂存在的一般立题依据、质量评价等问题外，中药复方胃内滞留制剂胃内滞留时间能否达到要求是研究中药胃内滞留制剂的关键问题。,三、口服结肠定位释药系统,1. 定 义,口服结肠定位释药系统（oral colon-specific drug delivery，OC-DDS）是通过多种制剂技术使药物口服后，在胃及小肠内不释放，在到达回盲部后的结肠部位释放药物的一种新型药物控释系统。 结肠定位释药对于需经大肠给药来治疗的疾病具有特殊意义。该系统直接将药物输送至患处，且药物可以较高浓度分散于整个结肠，提高药效，降低剂量，同时也可减少不良反应，用药方便，顺应性好，克服了传统直肠给药（灌肠法、栓剂）使用不方便、患者不易接受等问题，有利于便秘、溃疡性结肠炎、结肠癌、结肠性寄生虫病的治疗。,三、口服结肠定位释药系统,2. 特点,1.可用于结肠靶向定位，提高局部治疗效果，降低毒副作用，减少剂量，增加患者顺应性。 2. 避免药物在胃肠道上端被胃肠道酶降解，提高多肽、蛋白质、疫苗类药物口服给药的生物利用度。 3.可用于时辰发作性疾病，如哮喘、心血管疾病的预防、缓解和治疗。,三、口服结肠定位释药系统,3. 设计原理,1.利用时滞效应设计的OC-DDS 时间依赖型 2. 利用胃肠道pH差异设计的OC-DDS pH依赖型 0.1mol/l 的HCl模拟胃中情况； pH6.8的磷酸盐缓冲液（PBS）模拟小肠的情况；pH7.2的磷酸盐缓冲液（PBS）模拟结肠的情况。 3.综合时滞效应及胃肠道pH差异设计的OC-DDS 4.利用结肠特色酶系设计的自调式OC-DDS 5.利用结肠压力设计的OC-DDS 6.利用结肠的特异细胞株设计的自调式OC-DDS,三、口服结肠定位释药系统,3. 质量评价,中国药典规定，结肠定位肠溶制剂在酸性介质和pH6.8的磷酸盐缓冲液中，不释放或几乎不释放，而在要求的时间内，于pH7.58.0中大部分释放或全部释放。 1.体外评价方法 （1）非生物降解型OC-DDS体外评价 （2）生物降解型OC-DDS体外评价 （常用：含酶的介质中孵化或含酶介质中测定释放度） 2.体内评价方法 药物浓度检测法 在体局部药物浓度检测法、血药浓度法、r-闪烁扫描法,三、口服给药结肠定位控制释药系统,中药结肠定位控释制剂有关问题,1、选题问题 根据OC-DDS的特点、中医方剂的组方意图、临床基础、各类成分的体内过程等综合考虑。 2、存在问题 （1）纯化分离方法的选择 （2）辅料的筛选 （3）综合评价方法的寻找,谢 谢 ！,