脑损伤恢复和康复的 理论基础 朱镛连 中国康复研究中心 (100077),一、 简史 二、 CNS可塑性论 （一） 远隔功能抑制（功能形态联系不能,diaschisis）消退理论 （二） 替代论（substitution） （三） 突触调整论（synaptic modulation） （四） 发芽论（sprouting） （五） 神经营养因子（NTF）和神经生长因子(NGF)的作用 （六） 干细胞与脑再生（Neural Stem cell and regeneration） （七） 良好环境与药物干预 （八） 结论,理 论 简 史,一 远隔功能抑制（功能形态联系不能diaschisis）的消退论,1 定义：脑的某一部分破坏时，与此有联系的远隔部分功能即停止，一段时间后功能又可重新恢复。 2 实验：鼠猫，先平衡木运动评价，实验破坏，小脑功能抑制，注射苯丙胺证实。 人卒中后PET、rCBF等证实抑制的存在。整合完成为脑干蓝斑的NA系统。 3 给动物或人服用d-苯丙胺（或注射）后，偏瘫功能在与对照组比较时迅速恢复，特别是在对侧小脑注射，使远隔抑制消除。,4.远隔功能抑制消失的机制：,去神经超敏（denervation supersensitivity）,代偿性发芽（compensatory sprouting）,5 对言语功能障碍的认识：一组特殊细胞遭受损伤 言语障碍，意味着仅为脑剩余部分不能完成言语，缺少了正常时“中枢”细胞的功能，而这种功能实际上是起到对言语顺序远隔细胞的兴奋性作用。任何方法能使兴奋恢复到先前水平，言语就可能恢复。故言语功能仅仅是被抑制了，当抑制消退后，功能就可逐步和部分恢复。 6 远隔功能抑制常被用来解释临床上一些不易理解的病状；抑制消失则常是一些急性脑损伤后症状消失的基础。,二 替代论（substitution）,1. 猴运动感觉皮质破坏后 2. 人脑一侧半球切除后 3. 脑干梗死病人尸检93%锥体束损伤；小脑病损；脊髓空洞症。 说明： 损伤周围皮质能够替代已失去皮质的功能，在损伤皮质的邻近区存在未曾启用的突触重现和突触连接，是皮质缺损边缘轴束与树突功能再组的结果,l 经过训练两侧脑的功能可以替代补偿。当新脑部分损伤后，对侧功能可由同侧和对侧古、旧脑来替代完成，在脑中似乎存在着一种特殊环路来执行替代功能，当环路中某处受损时，有可能启用以往未用过的环路替代； l 具有相同基础的环路模式可为许多不同神经行为所使用在损伤后，这些共同协调的环路可以由一种转换为另一种使用；例：顶叶接受躯体感觉，触觉信息的皮质经过训练，也能接受视觉信号。为触视觉替代系统（TVSS）所证实。,三 突触调整（synaptic modulation）,1. 在发育中脑神经元过多产生与随后的过剩神经元与神经元连接的选择是神经系功能在损伤后能够得到恢复战略之一。过多的神经元被抑制而不是被消除。 2. 神经通路中的突触对环境做出功能上（递质合成和释放）与结构上（受体数增减）的修饰反应，即突触可塑性。,3. CNS损伤后，在损伤行为适应上必须包括未损伤通路应用形式改变，也就是包括突触强度的改变。损伤可使环路重现，潜在突触活化，可使少用、劣势的通路重现，成为一种优势的特殊纤维通路。 4. 在CNS损伤，一个平时在正常神经系统生理上不起作用或相对作用甚小的突触强度调整，在功能恢复上就可起积极作用。此点已为切断周围神经，阻滞传入CNS信息，可以激发中枢突触再组所证明。,5. 突触可塑性效能取决于应用长时程增强（LTP）：它是由代偿行为、某些通路的过度应用发生的生化变化而产生的生理改变而产生的生理可塑性所致。LTP的增强、持续，就对功能恢复质量上起作用。 例如海马CA1区的神经元锥体细胞在一次强刺激后，其后对此刺激的响应明显增强，且可保持几小时、几天、甚至几个月，这即LTP。它可见于脑中数处，认为是谷氨酸与NMDA受体结合，配合突触后膜大的去极化引起，是记忆形成的基础。另外在弱刺激下即出现长时程压抑（LTD），也可在海马CA1区出现，均与NMDA受体激活有关。可塑性是神经网络实现其优势功能的保证，也是损伤恢复的一大机制。,6. 鼠脑小灶性缺血损伤后同侧高度兴奋性（hyperexcitability）,与损伤区内神经分支广泛散开一致的，受体功能的调整引起，使倾向于发生LTP，而支持恢复过程的。（对照组无） 7. 当突触重现时，神经细胞失去了正常的传入，但对新的传入发生反应，而在正常时是无此反应的。这种改变在数天或数周内完成。重现还可见于传入途径病损时。 8. 突触调整例：“Sprague现象”与头眼协同试验。,四 发芽（芽生 sprouting）,1. 定义： 脑中死亡了的神经细胞是不能再生的。在细胞体活着就可重新生长突起，成为发芽。故轴束，树突与突触可从细胞体存活着的部分由胞浆延伸，使之发芽，走向损伤区以替代损伤的结构。,2.发芽的种类：, 再生性发芽（regenerative sprouting）：在轴束损伤后，其近端轴束再生以支配适当目标（靶）。主要见于PNS中，再生过程要数周至数月才能完成。, 代偿性发芽（compensatory sprouting）：发芽见于远端，由同一神经元轴束未损伤的分枝长出，扩伸以支配目标。需数月才能完成，对脑的神经元轴束损伤，功能代偿有效。, 侧枝/反应性发芽（collateral/reactive sprouting）：指完好的神经元轴束终末在邻近另一种神经元轴束损伤时长出发芽与之形成连接，以代替损伤退变轴束。需时8小时至一个月完成。见之于PNS和CNS中。, 内生长（in-growth）：也是一种损伤后的神经反应，扩张的轴束因对远处的NGF反应，而走向并支配远处目标。 例： l 脑中发芽 l 虹膜移植 鼠切断小脑上脚使其投射到海马的分枝密度增加，“代偿性发芽”。,五 神经营养因子（NTF） 和神经生长因子（NGF）的作用,l 神经营养因子（NTF）是多肽，可以促进神经元生长，调节突触作用和塑造新皮质。 l NTF能挽救缺血急性期神经元，缩小梗死灶，甚至在缺血数小时后再给。 l 局部NTF可以促进受体表达改变 l NTF如能与Ach结合应用可增强上述作用,神经生长因子（NGF）,l 是一种蛋白，由神经靶器官制造，逆行输送进入神经细胞内，它作用在前脑基底部的胆碱能性神经元，然后经过受体作用再作用在大脑皮层上。 l 脑室内注射NGF可使缺少胆碱能性半球功能显著提高。 l NGF可以改进记忆和运动功能，尚可减少剩余锥体细胞的树突萎缩。 l 脑衍生生长因子（BNDF）、胰岛素生长因子-1（IGF-1）、转化生长因子1 （TGF1）和胶质细胞行列衍生神经因子（GDNF）等对早期脑缺血病有益。,NGF,外源性的上列诸生长因子对脊髓损伤康复也起一定良好作用。 许多NGF不能或不易通过BBB而进入脑中，作用受限。因而常于周围应用能诱发脑内内源性的生长因子物质，一种叫2肾上腺素受体协同剂在长时未经治疗鼠的局造性缺血时可诱发出和增加NGF、bFGF和TGF-1的mRNA并减少梗死容积。 胆囊激肽-8当腹膜内注射时，在鼠可增加脑皮质和海马的NGF蛋白和NGFmRNA 。 在鼠急性局灶性脑缺血时，脑室内应用BDNF，可以使神经元恢复。,六 神经干细胞与脑的再生,神经干细胞（NSC）：不仅能自我复制而且能增殖成神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞。 业已证实脑与脊髓中存在NSC，不仅见于哺乳类的动物胚胎脑中，而且见于成体中。在哺乳类动物脑中有二个特殊区所： 侧脑室脑室下带（Subventricular Zone. SVZ）嗅神经再生。齿状回回的本身生长有关。,人类也存在有NSC，曾在室管膜下带和脑室周围的白质中培养出来。NSC在人体内分化成神经元，在实验中能由NGF和良好环境所控制。 成体干细胞具有“横向分化”能力，即一种组织的特异细胞可以分化成发育中的不相关的其他组织细胞。从成年鼠脑内分离出的NSC注入鸡胚或鼠胚内成“嵌合体鸡或鼠”，还可分化成肌细胞、肝细胞、几乎所有的胚层细胞。如果可以完全人为调控，就有可能利用病人非病变组织代替病变组织而治病，免去异体移植导致的免疫排斥。,NSC与再生,1. 当做移植材料：先体外进行培养，使分裂、增殖、分化，再移植于脑的需要部位。在大白鼠： NSC移植于齿状回，约64%移植细胞化分为神经元； 移植于唇侧移动通路（Rostral migratory path-way），NSC沿着通路移动到嗅球，与此地生长因子反应分化成特殊细胞；,l 将O2A前驱细胞移植于脊髓脱髓鞘病模型，三个月后8/10个大白鼠中确认有髓鞘再生。 l 在动物，当用胚胎神经元细胞系或培养的神经性多肽前驱细胞移植到病损脑时，如移植到成鼠的新皮质，锥体细胞正在遭受目标性凋亡时，移植物可移动一个长距离到达细胞死亡区，于此地分化并形成适当长的投射。 l 在皮质病损后，胎儿新皮质细胞移植成功例子已有报道。只有当移植与移植后居住于一个良好的环境下，移植细胞才能与宿主内部组织形成连接。,利用 bFGF，NGF等将NSC激活，从而促进神经元、胶质细胞的生成。 最近有报道NSC移植后,胶质细胞增生不止,有形成胶质瘤可能。 NSC与生长因子结合须进一步研究应用。可能使CNS损伤康复开辟新的道路。,七 良好环境与药物干预,鼠的试验性脑梗死后，如关住在一个良好环境中，可以做各种活动，可以与其他鼠群居，在恢复的结果上较关在一个标准试验环境中的鼠显著性的为好。 认为良好环境可能产生NTF对恢复起作用，年老鼠饲养在一个良好环境中可防止突触性密度的减少。 当今人发生卒中后主张住进卒中单元（stroke unit）,良好环境与药物干预（续）,在动物实验卒中后，过度训练能使半暗带扩大。 Nudo等对猴脑病损5天后使居住于一个良好环境但不进行特殊训练，显著的改进了功能。未见有病损扩大和更多脑组织失去。但如在病损后24h进行较多特殊训练就可见到病损组织的增多。 认为这可能与脑病损后在早期运动活动刺激使谷氨酸和邻二苯酚胺释放，使周围组织兴奋性增高，是神经元易于遭受兴奋损伤有关。,良好环境与药物干预（续2）,脑损伤后有增高的NMDA受体介导兴奋性下降和GABA的抑制性能使突触功能兴奋和抑制不平衡，缺血组织中存在兴奋和毒性物质，有运动活动导致的附加兴奋物质的释放就造成对缺血后早期脑组织的伤害。 以上的假设为NMDA受体拮抗剂MK-801能防止鼠的感觉运动皮质受损后肢体强迫使用所造成的继发性皮质损伤而得到支持,由中国康复研究中心所牵头的“九五”攻关题“急性脑卒中的早期康复的研究”，对1027个病人多中心，设有对照组的研究认为：脑缺血梗死，病人在犯病后只要神志清楚，生命体征稳定，神经系统体征48h不再进展就可开始康复的三条要求是可行的，安全的，并有效的。,药物干预,卒中后理学疗法如能够结合以去甲肾上腺素能性药物苯丙胺（d-amphetamine）注射或口服可以加速瘫痪肢体的运动功能和言语功能的恢复。 氟西汀（fluoxetine）与丙炔苯丙胺（selegilme）具有类似的作用。 反之，已证实一些药物如可乐定（clonidine）、哌唑嗪（prazoin）、苯妥英钠、安定类药、苯巴妥与多巴胺受体拮抗剂如氟哌定醇等，对运动功能的恢复可产生不良影响，故在卒中早期此类药物宜不用、少用或以其他药代用。,行为性适应,神经性损伤,生 理 反 应 易化 增强 长时程增强 习惯性 条件作用 去神经超过敏,生 化 反 应 第二信使 即刻早期基因 营养因子 代谢改变,结 构 反 应 再生 轴突发芽 树突发芽 树突性肥大,神经系统损伤后在行为、结构、生理、 生