第三十七章 抗菌药概述,常用术语 ）抗菌谱： 抗菌范围 ）抗菌活性： 药物抑制或杀灭微生物的能力。 ）最低抑菌浓度； 最低杀菌浓度 ） 抑菌药 ； 杀菌药； ）化疗指数：LD50和ED50之比；,机体、病原体、化疗药物三者 间相互关系,化疗药物分类,化学治疗学(chemotherapy，化疗）：对病原性微生物，寄生虫，癌细胞所致疾病的药物治疗。 药物分类 抗微生物药( 抗菌，抗病毒，抗真菌) 抗寄生虫药 抗肿瘤药,抗菌药作用机制,抑制细菌细胞壁合成 胞浆内粘肽前体的形成 胞浆膜阶段粘肽合成 胞浆外交叉联接过程 影响胞浆膜通透性 抑制蛋白质合成 抑制核酸代谢（叶酸代谢 ； 核酸合成 ）,药性（抗药性）产生机制,耐药性：多次接触后，敏感性下降，疗效降低或无效。 耐药性产生机制： 产生灭活酶（水解酶；钝化酶） 改变胞浆膜通透性 细胞内靶位结构改变 代谢途径改变（ PABA增多）,抗菌药物的合理应用原则,严格根据适应证选用药物 防止抗菌药不合理使用 抗菌药物的预防性应用，须严格掌握适应证 肝肾功能障碍者抗菌药物合理应用,联合用药适应证,未明病原菌的细菌性严重感染 严重混合感染 单一药物不能控制的重症感染 需较长期用药，细菌有可能产生耐药者 使毒性较大的药物剂量得以减少 为更好控制CNS 组织感染,联合应用抗菌药物的意义：,协同作用，提高疗效 耐药性 抗菌谱 减少毒性较大药物剂量，不良反应,抗菌药依作用性质分类,第I类：繁殖期杀菌剂 第II类：静止期杀菌剂 第III类：快效抑菌剂,、抗菌药联合用药的效应,协同作用：1+12 I类+II类/II类+III类/II+IV 相加作用：1+1=2 II类+III类/II+IV / III+IV 无关作用：1+1=1 I类+IV类 拮抗作用：1+11 I类+III类,常见的感染病原体：,G+球菌：金葡菌，溶血性链球菌（草绿色链球菌）；溶血性链球菌（A、B组）；肺炎双球菌；表皮葡萄 G+（芽胞）杆菌：破伤风杆菌、炭疽杆菌、难辨梭状芽胞杆菌 棒状杆菌科:白喉杆菌、,G-杆菌（兼性厌O2）：大肠杆菌、肺炎杆菌、变形杆菌、沙门菌属（伤寒、副伤寒、肠炎杆菌）、志贺菌属（痢疾、福氏、鲍氏、宋氏菌）、克雷伯属（肺炎杆菌）、耶尔森菌属（鼠疫杆菌、结肠炎杆菌）、弧菌属（霍乱杆菌）；流感杆菌、副流感杆菌、假单胞菌属（绿脓杆菌）、布鲁菌属、百日咳杆菌、军团菌属、类产碱杆菌。,G-球菌：脑膜炎双球菌，淋球菌， 分枝杆菌属：结核杆菌、麻风杆菌。 螺旋体：梅毒、回归热、钩端螺旋体。 立克次氏体：斑疹伤寒、恙虫病。 支原体 衣原体,-内酰胺类抗生素,-内酰胺类抗生素分类 青霉素类； 天然青霉素（PG） 半合成青霉素 头孢菌素类（分为三代）;,-内酰胺类抗生素抗菌机制,抑制胞壁粘肽合成酶，阻碍粘肽合成 -内酰胺环与MNAc五肽的最后二肽（D-丙-D-丙）立体构型似，可选择性与转肽酶（肽合成酶，PBPs）结合阻碍粘肽的交叉联结。 触发细菌自溶酶活性,影响-内酰胺类抗菌作用因素,药物透过G+菌胞壁或G-菌脂蛋白外膜的难易。 药物对-内酰胺酶的稳定性 药物对靶位PBPs的亲和性,抗菌作用类型,I类：易透过G+菌粘肽层 II类：易透过G-菌脂蛋白外膜 III类：易被-内酰胺酶破坏 IV类：对青霉素酶稳定。 V类：少量-内酰胺酶稳定 VI类：对-内酰胺酶极稳定,细菌耐药机制,细菌产生-内酰胺酶 耐酶的药物与酶结合不能进入菌体 PBPs的改变 胞壁或外膜通透性改变，影响药物进入 细菌缺少自溶酶,Penicillin G,青霉素G,体内过程 :口服吸收差，原形肾排. 抗菌作用: G+球菌、G+杆菌、G-球 菌、螺旋体、放线菌有效。 临床应用：敏感菌引起感染常作首选药。 不良反应：一般不良反应, 过敏反应,半合成青霉素分类,耐酸青霉素类 耐酶青霉素类 广谱青霉素类 抗绿脓杆菌广谱青霉素类： 主要作用于G-菌的青霉素类：,耐酸青霉素类,药物：青霉素V（苯氧甲青霉素），非奈西林（苯氧乙青霉素）。 特点：耐酸，不耐酶，抗菌谱PG，较PG弱。,耐酶青霉素类,药物：异噁唑青霉素（苯唑、氯唑、氟氯、双氯西林）。 特点：耐酸、耐酶、抗菌谱PG。,广谱青霉素类,药物：氨苄西林（ampicillin)、羟氨苄西林(amoxycillin)、匹氨西林 特点：耐酸，不耐酶，抗菌谱广(G+菌，G-菌)有效，G+菌作用小于PG。但对绿脓杆菌无效。,抗绿脓杆菌广谱青霉素类,药物：羧苄、磺苄、替卡、呋苄、阿洛、哌拉、美洛西林。 特点：不耐酸，不耐酶，抗菌谱广，对绿脓杆菌有效，G-菌作用强。 阿洛西林对产酶金葡萄疗效不好，但对耐药的绿脓杆菌（耐羧苄、庆大）等也有效好作用,主要作用于G-菌的青霉素类,药物：美西林、匹美西林、 替莫西林。 特点：主要作用于G-菌，尤对肠杆菌科细菌较强活性氨苄等； 对-内酰胺酶稳定；对G+菌作用差，绿脓杆菌，不动杆菌属不敏感。,第一代头孢特点：,药物：头孢噻吩、头孢唑啉、头孢氨苄、头孢环乙烯。 抗菌谱：对G+菌有效，包括产青霉素金葡菌，作用小于PG；部分G-菌有效。 对-内酰胺酶稳定性较差，小于第2、3代头孢。 对肾脏有一定毒性,第二代头孢特点：,头孢孟多，头孢呋新，头孢克咯（口服） 抗菌谱：对G+菌作用第1代头孢。 肾毒性第1代头孢。,第三代头孢特点：,药物：头孢噻肟、头孢曲松、头孢他定、头孢哌酮 1、抗菌谱：G+菌作用第1代头孢。 3、对肾基本无毒性。,头孢菌素类应用：,第1代：耐药金葡菌感染，口服用于轻中度呼吸道，尿路感染。 第2代：G-杆菌感染，败血症等 第3代：新生儿脑膜炎，肠杆菌所致脑膜炎，G+/ G-菌所致败血症，脑膜炎，骨髓炎、肺炎、尿路感染等严重感染。,头霉素类（头孢西丁）,特点：1、抗菌谱，抗菌活性与第二 代头孢菌类似，G+菌作用第1代头孢。对厌O2菌（包括脆弱，拟杆菌）有效，绿脓杆菌无效。 2、-内酰胺酶稳定性高。 应用：盆腔、妇科、腹腔等厌O2/需O2菌混合感染。,硫霉素类：亚胺培南,抗菌谱：G+菌（包括MRSA），G-菌（包括绿脓，军团菌等），厌O2菌均极有效 对-内酰胺酶稳定性极高 体内易受肾去氢肽酶（DHP-I）水解灭活，合用其抑制剂西汀他丁，延长其体内作用时间，抵消其肾毒性。 不耐酸，仅少量进入脑脊液（感染无增多）,拉氧头孢（羟羧氧酰胺菌素）,抗菌作用，活性与第3代头孢似。厌不 O2菌有效。 对-内酰胺酶稳定， T1/2长 不良反应：过敏反应，凝血障碍等， 转氨酶。,单环-内酰胺类抗生素,氨曲南（噻肟单酰胺菌素） 1、窄谱，对G-菌作用强，对绿脓杆菌有效，但军团菌，厌O2菌耐药。 2、耐酶，耐药菌发展慢。 3、应用：G-杆菌所致严重感染,-内酰胺酶抑制剂,克拉维酸（棒酸）,.舒巴坦（青霉烷砜）,三唑巴坦 1、抗菌谱广，但抗菌活性低。 2、抑酶作用，与青霉素类，头孢菌素类合用有协同作用，使不耐酶抗生素的抗菌谱增广，抗菌作用显著加强。,大环内酯类药物,共同结构：具12-16碳内酯环共同结构。 药物：红霉素（erythromycin)，麦迪霉素,乙酰螺旋霉素，交沙霉素，吉他霉素（白霉素），阿齐霉素，罗红霉素，克拉霉素。,沿用大环内酯类 1、G+菌，G-球菌， 厌O2球菌 ，支原 体、衣原体、军 团菌等有效。 2、胃酸不稳定，口 服吸收差 、胃肠反应多,新大环内酯类 、抗菌作用 2、胃酸稳定，生物 利用度，组织 内药物 浓度， T1/2 、胃肠反应少,红霉素（erythromycin）,体内过程：不耐酸，分布广、不易透过血脑屏障；碱性环境中抗菌活性强、主要经胆汁排泄.血药浓度低，组织浓度较高（痰，皮下，胆汁中血液） 抗菌机制：作用于50S亚基，可能与P位结合，抑制转肽作用及mRNA移位。 不良反应：胃肠反应，静注易引起血栓性静脉炎。,红霉素抗菌谱与临床应用,抗菌谱：G+菌，G-球菌作用与PG似（较弱）G-杆菌：百日咳、流感、布氏、军团菌、空肠弯曲杆菌作用强。对螺旋体，肺炎支原体，沙眼衣原体，立克次氏等有效 临床应用：1、白喉带菌；支原体肺炎；沙眼衣原体致婴儿肺炎，结肠炎；弯曲杆菌致败血症，肠炎及军团病的首选药。2、耐PG的金葡及PG过敏者作为PG替代药,林可霉素类（克林霉素、林可霉素）,体内过程：骨组织及其它组织、体液中药物浓度高， 不易透过血脑屏障 抗菌机制：与红霉素似，作用于核蛋白体50S亚基，抑制肽酰基转移酶，与红霉素竞争结合部位。,林可霉素类的作用,抗菌谱：对G+菌（包括耐青霉素金 葡菌），多数厌氧菌、肺炎支原体，衣原体有效。 临床应用：一般不首选。用于敏感菌引起的骨髓炎，关节感染。混合感染 不良反应 ： 胃肠反应，假膜性肠炎,万古霉素,抗菌机制:（一）胞壁粘肽合成，对胞浆中RNA合成也具抑制作用。 体内过程:口服不吸收。分布广不易透过血脑屏障。不易产生耐药性 抗菌谱与临床应用： G+菌作用强，用于耐药菌的严重感染。假膜性肠炎。 不良反应 ： 毒性反应大（耳、肾）,替考拉宁（壁霉素）,分子结构，抗菌谱，抗菌活性，作用机制与万古霉素似。 不良反应率明显低于万古霉素。,多抗菌素B和粘菌素,属窄谱抗菌素，对G-杆菌敏感，尤其对绿脓杆菌有强大抗菌作用。不易产生耐药性 机制：作用于细胞膜，使其通透性增加。 毒性大，肾毒性最突出（22.2%），神经毒性，变态反应，肝毒性。,杆菌肽,抗菌谱 ：与PG似，G+菌（产酶的金葡菌有效），G-球菌，螺旋体，放线菌有效，G-杆菌耐药。 机制：抑制胞壁合成（抑制 脱磷酸化过程），同时也损伤细胞膜。 全身用药肾毒性严重，仅限于局部应用。,氨基甙类药物的共性,体内过程：口服不吸收，主要分布于细胞外液，不易透过血脑屏障，大多原形经肾排泄。碱性环境中抗菌作用 抗菌机制：影响蛋白质合成的起始，延伸，终止阶段；造成细菌胞膜缺损。为杀菌药。 耐药性：产生钝化酶；细胞壁通透性改变；作用靶位的改变。,氨基苷类抗生素共性,抗菌作用：需O2 G-杆菌强杀菌，G+菌（金葡菌），结核杆菌。 不良反应： 过敏反应： 耳毒性（前庭， 耳蜗功能损害） 肾毒性： 神经肌肉接头的阻滞,链霉素（streptomycin）应用,鼠疫、兔热病首选药； 第一线抗结核药，与其它抗结核药合用； 布氏杆菌病 ，与四环素合用； 感染性心内膜炎（与PG合用为首选药）； 与PG或氨苄西林合用，预防细菌性心内膜炎及术后感染；,氨基苷类抗生素的药理特点,兼性/需O2 G-杆菌：强大杀菌：链霉素耐药性多，阿米卡星对钝化酶稳定性高。 绿脓杆菌：链霉素，卡那霉素，新霉素无效。其余有效，妥布霉素活性较强。,氨基苷类抗生素的药理特点,G-球菌：作用较差。大观霉素对淋球菌高度有效。 G+葡球菌：有效，包括耐青霉素金葡菌有效，常与-内酰胺类药合用，奈替米星活性较强。 G+肠球菌、链球菌：作用微弱。 厌O2菌：无效。,链霉素（streptomycin)应用,鼠疫，兔热病首选。 与PG合用于草绿色链球菌，肠球菌引起感染性心内膜炎。 结核治疗。 布氏杆菌病，与四环素合用。,庆大霉素（gentamicin）应用,严重G-杆菌感染首选药； 病因未明G-杆菌混合感染，与广谱半合成青霉素合用； 绿脓杆菌感染（羧苄青霉素合用） 口服用于肠道感染，肠道术前准备；,其它氨基甙类抗生素应用,妥布霉素：绿脓杆菌，G-杆菌所致感染。 阿米卡星：用于对其它氨基甙类耐药者。 新霉素/卡那霉素 ：局部外用 西索米星，小诺米星 ：与庆大似 奈替米星：严重G-杆菌感染。 大观霉素：无并发症淋病，,四环素类分类,天然： 四环素（tetracycline） 土霉素（terramycin） 半合成： 多西环素(doxycycline，强力霉素） 米诺环素（二甲胺四环素）（minocycline）,四环素类特点,体内过程特点； 机制：与30S亚基在A位结合，阻止始动复合物的形成，抑制aa-tRNA在该位联结。 酸性环境，吸收好 ，抗菌作用增强,四环素类抗菌谱,广谱，抑菌