糖皮质激素（GCS）,概念 糖皮质激素，又名“肾上腺皮质激素”、“皮质醇”，是由肾上腺皮质分泌的一类甾体激素，可人工合成。 结构 糖皮质激素是21个碳原子的甾体，为环戊烷多氢菲的衍生物。 体内过程 作用 生理状态下所分泌的糖皮质激素主要影响物质代谢过程。 超生理的量应用的糖皮质激素有抗炎、免疫抑制、抗毒和抗休克等作用。,糖皮质激素（GCS）,肾上腺结构：,肾上腺是人体重要的内分泌器官，位于肾的上方，左右各一，共同为肾筋膜和脂肪组织所包裹。左肾上腺呈半月形，右肾上腺为三角形。两侧共重10-15克。 腺体分肾上腺皮质和肾上腺髓质两部分，周围部分是皮质，内部是髓质。,肾上腺皮质,肾上腺皮质较厚，从外往里可分为球状带、束状带和网状带三部分，糖皮质激素由束状带分泌。,球状带 15%,束状带78%,网状带 7%,髓质,糖皮激素的分类：,按作用持续时间分类 短效药物 作用时间为8-12小时 氢化可的松、可的松 中效药物作用时间为12-36小时 泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙 长效药物作用时间为36-54小时 地塞米松、倍他米松 给药途径分类 口服、注射、吸入、局部外用,糖皮质激素化学结构,C17上有-OH，C11上有= O或-OH,糖皮质激素的体内过程,糖皮质激素90%以上与血浆蛋白结合，其中77%与皮质激素结合球蛋白（CBG）结合，15%与白蛋白结合。 主要在肝中代谢，与葡萄糖醛酸或硫酸结合，与未结合部分一起由肾脏排出。 可的松和泼尼松在肝内分别转化为氢化可的松和泼尼松龙而生效，故严重肝功能不全的病人只宜应用氢化可的松或泼尼松龙。,糖皮质激素分泌的节律性：,肾上腺皮质束状带每天分泌约1525毫克的皮质醇 8-10点最高，22 点至深夜1 点最低；在清晨前后各2小时的时间内， 分泌量约为全日量的一半 每日（或隔日）早晨8点给药 应激状态下氢化可的松的分泌量可达正常的10 倍,物质代谢,1、对糖代谢作用 2、对蛋白质代谢作用 3、对水和电解质代谢的作用 4、对脂肪代谢作用,1、对糖代谢的作用,刺激肝脏葡萄糖异生 增加肝糖原、肌糖原合成 减慢葡萄糖分解成CO2的氧化过程 抑制外周组织对葡萄糖的利用 糖皮质激素是机体主要的升糖激素之一,2、对蛋白代谢的作用,促进蛋白质的分解代谢，抑制蛋白质的合成，导致负氮平衡。 长期过量的糖皮质激素会引起严重的肌肉萎缩、骨质疏松、影响儿童的生长发育。,3、对水和电解质代谢的作用,生理情况下皮质醇通过糖皮质激素受体促进钠离子的再吸收和钾、钙、磷离子的排泄，有保钠排钾起较弱的盐皮质类固醇的作用。 皮质醇过多时，大量皮质醇可使11-羟类固醇脱氧酶的代谢能力达到饱和，而与盐皮质类固醇受体结合，促进肾远曲小管钠、钾离子交换而致水钠潴留，钾离子丢失。 糖皮质激素超生理剂量时组织蛋白质分解，使钾离子从细胞内向细胞外释放，使钾离子丢失。,4、对脂肪代谢的作用,糖皮质激素直接或通过增强儿茶酚胺和生长激素等的脂肪分解作用促进脂肪分解，增加游离脂肪酸并进入血中。 由于糖皮质激素升高血糖的作用，会刺激胰岛素的分泌从而促进脂肪的合成，使体内总脂肪量增加。 糖皮质激素激活四肢皮下的脂酶，使四肢脂肪减少，使脂肪重新分布于面部、胸、背及臀部，形成满月脸和向心性肥胖。,库欣综合征,临床药理作用 抗炎、抗毒、抗过敏、抗休克、免疫抑制,1.抗炎作用 对抗各种原因所致炎症（物理、化学、生物、免疫等） 炎症初期红、肿、热、痛症状减轻 炎症后期延缓肉芽组织生成，防止瘢痕形成,（1）抑制炎性介质的产生与释放 增加淋巴细胞合成脂皮质蛋白,抑制磷脂酶A2 ，导致炎性介质 PGs与LTs生成减少 抑制NO合酶的基因转录减少NO的产生 抑制COX-2减少PGs的产生 降解缓激肽,抗炎作用机制,抑制细胞因子的产生 GCS抑制 IL-1, 2, 5, 6, 8（单核细胞产生的多肽） ;肿瘤坏死因子-a ,GM-CSF（粒细胞集落刺激因子）等细胞因子的分泌，并影响其生物效应 抑制粘附因子的产生(ICAM-1, E-选择素等); 从转录水平直接抑制粘附分子的产生通过细胞因子反应性作用 对炎症细胞凋亡的影响,2、免疫抑制作用与抗过敏作用 （1）免疫抑制作用细胞免疫和体液免疫 诱导淋巴细胞凋亡（T、B淋巴细胞） 抑制巨噬细胞吞噬和处理抗原 抑制核转录因子活性（减少炎性细胞因子的生成） （2）抗过敏作用 抑制抗原-抗体反应 抑制肥大细胞脱颗粒释放组胺、5-HT、 缓激肽等过敏性物质,3、抗毒抗休克作用 （1）抗休克 扩张痉挛收缩的血管，改善微循环； 增强心肌收缩力，心输出量增加; 抑制炎性因子产生，降低血管对炎症因子敏感性 稳定溶酶体膜，减少蛋白水解酶的释放 （2）抗毒 提高机体对细菌内毒素的耐受力，减少内热源的释放，能迅速退热并缓解毒血症状，但对外毒素无作用。,4、允许作用 糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应，但可给其他激素作用的发挥创造有利条件， 如增强儿茶酚胺的血管收缩作用、增强胰高血糖素的升血糖作用等。,5. 其他作用 血液与造血系统 刺激骨髓造血：红细胞、血小板增多，提高纤 维蛋白原浓度，缩短凝血时间；提高中性白细 胞数量，但减弱其对炎症区的浸润和吞噬； 促进血细胞从外周向淋巴组织重新分布：血液 中淋巴细胞、嗜酸，碱性粒细胞数量减少。,中枢神经系统 减少脑中 氨基丁酸的浓度，提高中枢兴奋性 消化系统 诱发溃疡 骨骼系统 导致骨质疏松,心血管系统 导致高血压 潴钠、供血容量增加 使血管壁对AT（血管紧张素）反应增加 使血管壁对儿茶酚胺反应增加,糖皮质激素对皮肤的影响,对表皮功能的影响。糖皮质激素延缓皮肤表皮功能的恢复。如果长期使用糖皮质激素能使基础水分丢失增加近3倍。 对脂质代谢的影响。糖皮质激素使皮肤更干燥。正常成人皮肤经局部糖皮质激素处理3-4周后，角质层脂质的含量降低24%以上。 对细胞增生和分化的影响。糖皮质激素使皮肤变薄。在正常皮肤，糖皮质激素可抑制表皮的增生和分化。 对角质层致密性和粘合度的影响。糖皮质激素对致密性的影响程度与剂量成正比，它可降低角质形成细胞间的粘合度，使皮肤容易脱屑。,研究的结果模棱两可，且有许多结果可以推论GC有抗动脉粥样硬化作用.长期大量应用GC和发生Cushine综合征时，动脉壁粥样硬化病变是常见的表现，即动脉粥样硬化的发生是 确实的，但就目前为止的研究，尚未找到一个确定的GC致动脉粥样硬化的证据或机制,GC与动脉粥样硬化,糖皮质激素与动脉粥样硬化的关系吴练秋,停药反应：长期中或大剂量使用糖皮质激素时，减量过快或突然停用可出现肾上腺皮质功能减退样症状，轻者表现为精神萎靡、乏力、食欲减退、关节和肌肉疼痛，重者可出现发热、恶心、呕吐、低血压等，危重者甚至发生肾上腺皮质危象，需及时抢救。,停药方法：参见临床应用指导原则,孕妇及哺乳期妇女用药 妊娠期用药：糖皮质激素可通过胎盘。药理剂量的糖皮质激素可增加胎盘功能不全、新生儿体重减少或死胎的发生率。 哺乳期用药：由于糖皮质激素可由乳汁中排泄，对婴儿造成不良影响，如生长受抑制、肾上腺皮质功能抑制等。孕妇及哺乳期妇女在权衡利弊情况下，尽可能避免使用。 小儿如长期使用肾上腺皮质激素，须十分慎重。 老年患者用药 老年患者用糖皮质激素易发生高血压及糖尿病。老年患者尤其是更年期后的女性应用糖皮质激素易加重骨质疏松。,特殊人群用药,糖皮质激素的抗毒作用机制是 A.中和细菌内毒素 B.对抗细菌外毒素 C.加速内毒素排泄 D.抑制细菌增长 E.提高机体对内毒素的耐受 【正确答案】： E,聪明题,关于糖皮质激素的说法，正确的是 A.糖皮质激素由肾上腺皮质束状带分泌 B.与血浆蛋白结合率高 C.主要在肝中代谢 D.糖皮质激素可提高中枢兴奋性 E.和别嘌醇合用，糖皮质激素应增量 【正确答案】： A,B,C,D,聪明题,Thanks,GCS抗炎作用机制,GCS诱发溃疡机制,胃酸分泌增加: 可致胃腺G细胞增生, 数目增加, 胃泌素水平升高, 最终胃酸分泌增加 胃蛋白酶、胰液和其他消化酶的分泌增加, 促进胆汁合成和分泌 胃黏液分泌异常: 可使胃黏液生成减少， GCs抑制蛋白质的合成，致胃粘膜屏障受损。黏液糖蛋白生成减少 抑制胃黏膜上皮细胞的再生 GCS炎症介导：GCS抑制前列腺素的合成：正常的前列腺素具有胃黏膜保护作用。 （非甾体抗炎药诱发溃疡）,糖皮质激素的感染治疗,一般情况下不主张在普通感染性疾病中使用激素： 激素滥用会改变原有的热型和临床表现 导致误诊和疗效误判 长期应用会加重原有的感染或诱发双重感染等并发症 延误必要的治疗选择 激素治疗感染性疾病时常见问题 盲目追求其退热、止痛作用滥用激素 剂型的选择错误加重原发病 不恰当的剂量和疗程疗程过短或过长,糖皮质激素在重症感染中应起的作用 减少渗出 减少机体过度的炎症反应 抗休克作用，控制过高体温 减少化疗方案的不良反应或缩短疗程,GCS治疗常见并发症,Ann Rheum Dis. 2002 Jan;61(1):32-6.,GIOP（糖皮质激素性骨质疏松） 发病率,徐胜前等，临床内科杂志 ，2004，21， 11.,成骨细胞：分化 、增殖 、凋亡,内环境，骨骼局部因子合成,肠钙吸收 尿钙排泄,性激素合成,破骨细胞：聚集 、分化,骨形成 骨吸收,糖皮质 激素,骨 内 主 要 途 径,外 环 境,骨量丢失,原 因,预 防,GCS用药原则： 使用最低剂量、最佳给药方式，最低疗程 科学的生活方式： 不吸烟、不饮酒、少喝咖啡、浓茶 合理的膳食营养 合理的体育锻炼（适当的负重锻炼） GCS治疗开始2年中，应定期（每隔6个月）检查BMD并随访,治 疗,基础用药： 钙制剂和VitD 骨吸收抑制剂： 双膦酸盐、降钙素、HRT、SERMs（选择性雌激素受体调节剂 ）类 促进骨形成的药物： 氟化物、同化类激素、小剂量睾酮等 糖皮质激素受体（GR）选择性调节剂（SeGRMs）,