专题笔谈 我国新药研究与开发的现状、 问题和对策 袁伯俊 吴 浩 ( 第二军医大学新药评价中心, 上海 200433) 新药研究与开发是指新药从实验室研究到 上市、 扩大临床应用的整个过程。我国新药研 究与开发已经取得了很大的成就, 尤其是 1985 年实施5药品管理法6后, 我国新药研究与开发 开始走上法制化、 规范化和科学化的轨道。但 应该看到, 我国新药研究与开发的总体水平与 先进国家相比还有很大的差距, 形势异常严峻。 本文就我国新药( 西药) 研究与开发的现状、 存 在的问题及其相应的对策作一概述。 1 我国新药研究与开发的现状 111 90 年代世界上市新药概况 1990 1996 年 7 年间世界首次上市新原料药( NCEs) 共 308个, 每年上市 40 51 个; 其中日本为 98 个, 美国 62 个, 欧共体 10 国为 128 个。我国是 世界制药第 2 大国, 但只有 2 个新原料药上市 ( 1992 年和 1994 年各 1 个) 。可见我国在创新 药物研制方面与发达国家的差距之大。 从分布情况来看, 上市前 4 名的新药类别 依次为抗感染药、 心血管药、 抗肿瘤药和神经精 神 药, 分 别 占 总 数 的 20178%、18183% 、 13196%和 10139%。表明这 4 类药物是 90 年 代新药研究与开发的重点和热点。 112 我国 1985 1996年上市新药(西药)概况 1985 1996 年我国共批准西药新药 1218 个 (批文数) 。1986 年 5 个, 1996 年上升到 332 个, 呈逐年较大幅度增长的趋势。其中一类创 新药 54 个, 仅占总数的 4133% , 品种更少( 34 个) 。而二类仿制药占 2314%, 60% 以上是改 变剂型的四类药。说明我国创制新药能力太 弱, 仿制新药能力还可以, 而低水平的剂型变换 是主流。因此, 加强一类新药的研制已迫在眉 睫, 势在必行。 从分布情况来看, 前 4 名的新药类别依次 为抗感染药、 心血管药和解热镇痛药, 分别占总 数的 23163%、 11191% 和 10179%。与国外情 况有差异, 表明我国有必要加大抗肿瘤药和神 经精神药物的研究和开发。 总之, 我国新药研究与开发的势头很猛, 特 别是中美两国签定了知识产权备忘录, 我国对 美、 日、 欧等一些先进国家的独占专利药品实行 行政保护, 1993 年 1 月 1 日实施药品专利, 恢 复我国/ 关贸总协定缔约国0地位的谈判已近尾 声。这一形势对我国医药工业既是挑战, 又是 机遇。这会更加激励我国的科研机构、 医药院 校和企业研制申报新药的积极性。也更明显看 到新药创制的迫切性和严峻性。要和国际接 轨, 赶上发达国家新药研究与开发的水平, 我们 还有很长的路要走, 还有许多有待于解决的问 题。 2 我国新药研究与开发存在的问题 211 与先进国家相比差距明显 我国新药研 制( 一类药) 的主要差距是创制能力不强。究其 原因主要是长期以仿制为主。据统计, 我国药 品( 化学药品) 生产 97% 以上是仿制品。如我 国 1990 年生产的 783 个西药品种中有 9714% 是仿制产品。创制药品仅 20 个品种, 其中只有 1 种抗疟药蒿甲醚进入国际市场和 1 种重金属 解毒药二巯基丁二酸钠得到美国 FDA 的认可, 足见我国创制一类新药的能力太弱。 新药研制过程不够标准化。没有一套固定 的常规评价机构, 不论是毒性、 药效, 还是制剂 分析、 质量控制方面, 都缺少一套技术上经过鉴 )81) 中国新药杂志 1998年第 7 卷第 2 期 定, 在人员、 设备、 试剂、 动物等各方面都能达标 的专业实验室。 制剂品种少, 质量差。不管是普通制剂还 是新给药系统的制剂, 在品种和数量上都比发 达国家少, 仅 3 500 种; 新型制剂我国仅有 20 多种, 制剂质量也不过关。制剂质量与赋形剂 也有很大关系, 如一些控释制剂之所以达不到 标准, 原因之一是国产赋形剂质量不过关, 直接 影响制剂的质量。 212 资金不足 发达国家研制成功 1 种新的 化学合成药耗资 2 3 亿美元以上。我国研制 1个一类新药约 300 500 万元, 生物技术药物 的研制则还要多些。 经费严重不足严重影响创新药物的研究和 开发。目前我国经济实力还不雄厚, 国家对新 药研究与开发的投入有限, 其他渠道集资也有 一定的困难。国家新药研究基金对于缓解新药 研究与开发经费不足, 促进我国新药研究与开 发起了很好的作用, 但资助面和金额也有限。 发达国家医药工业用销售额的 10% 15% 用 于新药研究与开发, 而我国仅 1% 2% , 制药 企业大多规模小, 没有形成集团优势, 经济实力 明显不足, 每年能拿出 200 万元以上进行新药 研究和开发的单位少得可怜。因此, 资金不足 问题仍很突出, 将严重制约新药研究与开发。 213 技术落后, 设备陈旧 新药研究中新技 术、 新方法和新设备的采用, 已使新药发现的方 式、 命中率有了重要的改变, 提高了上市选择性 更高、 疗效更明显、 不良反应更少的新药数目。 例如采用组合化学的试验方法, 配合对酶或受 体显示活性的群体筛选, 研究周期显著缩短。 这些在我国才刚刚起步。 我国高新技术应用较少, 一般比国外要晚。 虽然生物工程技术在药物研究开发中的应用已 引起重视, 但多数设备都很陈旧, 相当于国外 70 年代左右的水平。 214 凝聚力不足, 组织管理不善 新药研究是 一项多学科、 多部门、 多人员协作才能完成的复 杂系统工程。新药研究与开发一定要将独立承 担与广泛协作紧密结合起来。如果个人主义和 本位主义思想严重, 必然缺乏强有力的凝聚力。 当然也有新药研究与开发中的组织管理不完 善, 奖惩措施不明确, 责、 权、 利不分明等严重影 响新药研究的凝聚力。 215 立题依据不充分, 市场调研不周全 研究 开发一个新药, 需要全面考虑各种因素, 如候选 药物作用的选择性和作用强度, 作用的有效时 间, 药物本身的稳定性, 剂型, 不良反应的性质 和程度, 市场需求, 药物制备所需的原料来源及 价格等等。因为其中任何一项出问题都可能会 导致新药研究的失败。在开始的选题立项过程 中考虑不到或估计不足, 以致半途而废, 损失就 大了。 有些人发现某一物质临床试用有效, 就急 于进行研究开发。缺乏科学的理论依据, 急功 近利明显。一些人市场调研不周全, 如前几年 国内新药开发中的/ 沙星大战0、 / 细胞因子大 战0等, 造成人力、 物力和财力的严重浪费, 低水 平重复明显。 216 课题负责人不称职, 研究单位不可靠 我 国有的课题负责人, 或专业知识狭窄, 或实际工 作经验较少, 或书生气太重, 组织全课题展开工 作的能力差, 有了矛盾不能及时解决, 遇到困难 畏缩或找不到解决的办法。大小单位都搞新药 研制, 许多都缺乏必要的研究条件, 基本不符合 3P( 临床前研究符合 GLP, 临床研究符合 GCP, 生产要求符合 GMP) 规范, 研究出来的结果当 然不可靠。必须寻找那些科学性强, 讲信誉, 基 本符合 3P 规范的单位进行协作。许多新药研 究资料经专家评审, 原则性的问题甚至都通不 过, 这主要是由于研究单位不可靠所致。表现 出来的是资料不规范, 不可信, 缺乏科学性。 3 对策 311 指导方针要明确 我国新药研究与开发 应创仿并举, 仿中有创, 仿创结合, 由仿到创, 尽 快走向以创为主。如果我们现在就单一地追求 创新, 从研究水平、 实力、 资金、 研究条件来看, 并不切合实际。 当然, 如果我们把水平始终停留在仿制上, 从长远发展来看, 也是不利的。中美知识产权 )82) 中国新药杂志 1998 年第 7 卷第 2 期 谈判后, 我国对药品实行专利保护, 这样以前仿 制新药的路子就走不通了。若不及早部署创新 药物的研制工作, 必将面临十分严峻的形势。 在新的形势下, 依法跟踪移植发达国家的新药 研究成果, 继续仿制国外专利过期的或在我国 未申请专利的新药仍要长期进行下去。关键是 仿制前要对其知识产权问题进行详细认真的调 研, 适时移植计划, 避免侵权纠纷, 这仍是一条 多、 快、 好、 省的新药研究途径。 312 多方筹措资金, 实行有偿资助 由于资金 不足, 一些有希望的药物难以得到研究和开发。 解决资金不足的最好办法是多方筹措资金, 包 括国家、 集体和个人三个方面。有关部门应对 创制一类新药给予重点支持; 应该积极鼓励企 业和个人集资, 搞有偿资助; 搞股份制集资也是 较好的办法之一。 313 建立一批新药研究基地 可建立一批新 药研究基地, 重点加以扶持, 以便集中人力、 物 力和财力, 加快新药的研制。更新仪器设备, 掌 握新技术新方法, 加快建设一批标准化实验室。 严格按照 GLP 规范进行新药的临床前研究, 严 格按照 GCP 要求从事新药的临床研究, 严格按 照 GMP 标准进行药品生产和国际上其他通用 法规进行新药的研究与开发。新药管理部门根 据综合评估, 可以推荐一些研究单位供没有研 究能力的工厂或企业等参考, 以减少新药研究 中不必要的浪费。 314 发扬优良传统, 提倡奉献精神 / 团队精 神0是较公认的新药研究与开发的成功模式。 可组建新药研究与开发的集体( 团队) , 搞会战 攻关。最好由国家科委和国家有关部门牵头, 由新药管理中心总管实施建立一个实干而坚强 有力的团队领导核心, 从我国的疾病谱和临床 急需入手, 精选出若干财力能承受的/ 靶点0, 分 别制定一个总的计划、 内容和时间表, 团队中各 专业部门充分发挥各自的优势, 协同/ 作战0, 同 步前进, 定期沟通, 是能够也应该有所作为的。 315 培训课题负责人 课题负责人在新药研 究与开发中具有关键性的作用。如何才能培养 和造就一批合格的课题负责人呢? 我们认为有 以下几个方面: 课题负责人本身要不断加强学 习和修养; 可以选派一些人到国外去进修学习, 学习他们的先进技术和管理方法; 国内迄今为 止未举办过课题负责人培训班, 有些培训也是 偏重专业技术方面, 而忽视组织管理等方面的 培养教育。建议就如何做一个合格的课题负责 人进行研讨。 316 严谨立项, 严格研究, 严肃评审 新药研 究在立项时, 一定要认真审查, 在充分调查研究 的基础上, 组织专家分阶段论证, 进行可行性分 析, 认为确有前途的项目才可开始实施。 新药研究与开发是一项科研与生产相结合 的工作。要有一个称职的课题负责人来领导, 严格按照新药审批办法和有关指导原则的要 求, 周密细致地进行实验设计, 研究人员在实施 过程中, 应严格按各种操作规程办事, 确保研究 资料和数据可靠、 可信。研究结束后, 应严格按 新药报批要求进行科学的总结。 新药评审应严格依法办事, 坚持原则, 实事 求是。不断完善新药审批办法及其他有关法 规, 严肃新药评审。建议我国新药评审是否可 以试行相对盲审, 尽量减少人为因素的干扰, 使 评审工作真正做到公平、 公正、 合理。 总之, 只要我们严格要求, 努力工作, 积极 探索, 就一定能加快我国新药研究与开发的步 伐, 并与国际接轨, 逐步赶上世界先进水平。 (收稿: 1997) 09) 25 修回: 1997) 12) 11) 更正: 本刊 1998 年第 1 期第 63 页, 消化系统用药中醋氨己酸锌及醋氨己酸锌胶囊的申请单位应更正为: 河南东风制药有限公 司。 )83) 中国新药杂志 1998年第 7 卷第 2 期