2019/10/27,国家-江苏省 抗菌药物临床应用指导原则与管理规范,主讲：王建中,以往单纯细菌/单一致病原协同感染(如需氧菌-厌氧菌)或复合感染(如细菌-非典型致病菌) 细菌耐药情况严重 菌株变异、种群变迁 已控制疾病死灰复燃，如结核病,感染性疾病新特点,抗菌药物临床应用指导原则 国家卫生部、中医药管理局和总后卫生部 联合推行,2004年10月9日,进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知 卫办医发 200848号,2008年3月19日,2009年3月23日,关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知 卫办医政发 200938号,1,抗感染药物概述,2,抗菌药物临床应用指导原则 省抗菌药物临床应用管理规范 核心要素,3,关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知 卫办医政发 200938号,在高稀释度下对一些特异微生物有杀灭或抑制作用的微生物产物。,抗生素,合成类,抗感染药物 Antiinfective drugs,抗肿瘤药物,化学治疗药物 Chemotherapy drugs,抗病毒药 抗真菌药 抗微生物药 抗蠕虫药 治疗各种病原体(病毒、细菌、真菌、衣原体、支原体、立克次体、螺旋体、原虫、蠕虫等),抗菌药物,首先需要明确的几组概念,指具有杀菌或抑菌活性、用于治疗和预防细菌性感染的药物。,抗菌素,按化学结构分类,抗菌药物的四种分类,-内酰胺类:青霉素类、头孢菌素类 氨基苷类:庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素、西索米星、奈替米星 大环内酯类:红霉素、罗红霉素、克拉霉素、阿齐霉素 糖肽类:万古霉素、去甲万古、替考拉宁/多肽：多粘菌素类 四环素类：四环素、米诺环素 酰胺醇类:氯霉素 林可霉素类：林可、克林 喹诺酮类:吡哌酸、诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、洛美沙星、左氧、莫西沙星 磺胺类:磺胺嘧啶、磺胺异恶唑、甲苄啶(TMP),繁殖期杀菌剂 -内酰胺类、糖肽类、喹诺酮类 静止期杀菌剂 氨基苷类、多粘菌素类等 速效/繁殖期抑菌剂 大环内酯类、四环素类、氯霉素、林可霉素类 慢效/静止期抑菌剂 磺胺类,按对微生物作用方式,按抗菌谱分类,主要作用于G+菌:青霉素类、大环内酯类、糖肽类、林可霉素、杆菌肽等 主要作用于G-菌:氨基苷类及多粘霉素类 广谱抗菌药:头孢菌素类、广谱青霉素(氨苄、羧苄、哌拉、阿莫)、喹诺酮类、四环素类、磺胺类、利福平、氯霉素 抗真菌类:制霉菌素、二性霉素B、灰黄霉素、酮康唑、咪康唑、氟康唑、伊曲康唑、卡泊芬净 抗结核杆菌类:异烟肼、利福平、乙胺丁醇、利福喷丁、利福霉素等,抑制细菌细胞壁合成类 青霉素类、头孢菌素类、万古霉素、磷霉素和杆菌肽 抑制蛋白质合成类 氯霉素、林可霉素、大环内酯类、四环素类、氨基苷类 抗代谢类 磺胺类及TMP 影响胞浆膜通透性类 多粘菌素、制霉菌素等,按作用原理分类,细菌耐药性（drug resistance）,定义： 是指病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学治疗药物敏感性降低或消失的现象 分类： 固有/天然耐药性：是由细菌染色体基因介导而代代相传的耐药性，如肠道杆菌对青霉素的耐药 获得耐药性：细菌在反复接触抗生素后，大多由质粒介导，但亦可由染色体介导的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐药 耐药基因转化、转导、接合及易位,-内酰胺酶： 细菌对内酰胺类抗生素耐药的最主要和常见的耐药机制 广谱-内酰胺酶/灭活青霉素和一二代头孢、AmpC酶、超广谱-内酰胺酶、金属-内酰胺酶等，目前已发现300余种！ 氨基苷钝化酶：N乙酰化、磷酸化及腺苷化 氯霉素乙酰转移酶 红霉素酯化酶, 灭活酶或钝化酶 ,引起细菌耐药性的最重要机制抗菌药物失活 80%, 药物作用靶位的改变 4% ,喹诺酮类： DNA旋转酶修饰 （拓扑异构酶IV干扰细菌DNA复制） -内酰胺类： 细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白(PBPs) 改变 如大肠杆菌有7中PBPs ：PBP1a，PBP1b（转肽酶），PBP2（形状），PBP3（分裂），PBP4、PBP5、PBP6（羧肽酶） 氨基苷类： 核糖体改变,细胞外膜、细胞壁,细胞膜,OprD2,绿脓、肺克的细菌外膜蛋白质：构成抗菌药物的特异性通道，外膜蛋白OmpF，OprD等 通道蛋白缺失或低表达会导致膜通透性减低, 膜通透性减低 , 抗菌药物泵出机制,四环素耐药： 如大肠杆菌 tet A基因 氯霉素泵出系统 红霉素泵出系统 喹诺酮类： nor A基因-泵出系统,生物被膜的形成：浮游态细菌粘附到物理表面；合成和分泌多糖类物质，形成一粘性被膜；加速繁殖，形成微克隆 生物被膜耐药机制：减少抗菌药物渗透；吸附钝化酶，促进抗菌药水解；代谢低下，对抗菌药物不敏感；免疫逃逸, 其它-生物被膜的形成 ,1,抗感染药物概述,2,抗菌药物临床应用指导原则 省抗菌药物临床应用管理规范 核心要素,3,关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知 卫办医政发 200938号,国家指导原则颁布意义,我国首次颁布的关于合理应用抗菌药物的指导性文件 对指导我国临床抗菌药物的合理应用将产生深远的影响： 规范医疗机构的用药行为 提高抗菌药物的治疗效果 降低不良反应 减缓细菌耐药性的产生 提高医疗质量和医疗安全,行政干预 技术干预,第一部分 ：抗菌药物临床应用的基本原则 抗菌药物治疗性应用的基本原则 抗菌药物预防性应用的基本原则 抗菌药物在特殊病理、生理状况患者中应用的基本原则 第二部分：抗菌药物临床应用中的管理 第三部分：各类抗菌药物的适应证和注意事项 第四部分：各类细菌性感染的治疗原则及病原治疗,第一章 抗菌药物治疗性应用原则 第二章 抗菌药物预防性使用原则 第三章 抗菌药物在特殊病理、生理状况患者中应用原则 第四章 各类抗菌药物的适应证和注意事项 第五章 抗菌药物的管理,指导原则,管理规范,独有部分,细化 、 增加品种分级目录等,核 心 要 素,一、抗菌药物应用的指征及科学选用 二、尽早查明感染病原，针对性用药 三、制定合理、科学的给药方案 四、抗菌药物的个性化给药原则 五、医疗机构对抗菌药物临床应用的管理,一、抗菌药物应用的指征及科学选用,治疗性用药指征 1 初步诊断为细菌性感染者，根据患者的症状、体征及血、尿常规等实验室检查结果 2 确诊为细菌性感染者，经病原检查 3 由真菌、结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部分原虫等其它病原微生物所致的感染,1 预防一种或两种特定病原菌入侵体内引起的感染 * 预防新生儿眼炎, 1%AgNO3滴眼液 * 进入非洲疫区, 注射防疟疫苗 or SD/S多辛 2 预防在一段时间内发生的感染 * 预防脑膜炎球菌所致的流脑 , SD、RFP * 防止A组溶血性链球菌感染所致的风湿热复发 , 苄青,不宜常规预防应用抗菌药物的情况，包括普通感冒等病毒性感染、昏迷、休克、穿刺、中毒等,预防性用药指征1,内科、儿科领域,手术类型抗菌药物是否使用 抗菌药物的选择 给药方法,外科领域,预防性用药指征2,Step1 手术类型与抗菌药物是否使用,1 预防术后切口感染 头、颈、四肢手术：金黄色葡萄球菌 “头孢唑啉或头孢拉啶等一代头孢” “苯唑西林”等广谱青霉素 肠、腹、盆腔手术：肠道杆菌、厌氧类杆菌 “头孢呋辛或头孢曲松等二、三代头孢” 2 预防手术部位感染或全身性感染 依据手术野可能污染的菌种确定： 结肠或直肠手术，大肠埃希菌和脆弱拟杆菌 “二代三代头孢 + 甲硝唑”或“哌拉西林” 肝、胆手术，结合药动学特点 “头孢哌酮或头孢曲松” （对-内酰胺类过敏病人用“克林霉素”）,Step2 抗菌药物的选择,1 起始时机：术前0.52小时内或麻醉开始时 2 剂量： 手术时间较短(1500 ml，术中给予第2剂（t1/2短）。宜选择长t1/2药品 3 途径： ivd，20-30min，起效-开始手术 4 有效覆盖时间： 至手术结束后 4hr 总的预防用药时间不超过 24hr，个别情况可延长至 48hr以上：心胸外科 72hr ASHP 污染手术可依据患者情况酌量延长 5 转换：手术前已形成感染者-治疗性应用,Step3 给药方法,严格： 0.51小时,合理用药关键所在： “尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物” 要求“有条件的医疗机构，住院病人必须在开始抗菌治疗前，先留取相应标本，立即送细菌培养，以尽早明确病原菌和药敏结果；门诊病人可根据病情需要开展药敏工作”。,药敏结果与临床疗效符合率在80%左右,二、尽早查明感染病原，针对性用药,经验用药问题： “可根据患者的发病情况、发病场所、原发病灶、基础疾病等来推断最可能的病原菌，并结合当地细菌耐药状况先给予抗菌药物经验治疗，获知细菌培养及药敏结果后对疗效不佳的患者调整给药方案”。 实际情况：目前医疗实践中80%以上，依靠经验用药。,摘自抗菌药物临床应用指导原则,对待病因不明感染的治疗策略,经 验 治 疗 方案1 “克林霉素+庆大霉素”协同覆盖G+、G-及厌氧菌 方案2 “亚胺培南/西拉司丁” 广谱抗G+、G-及厌氧菌,仅有阳性菌,继续覆盖阳性菌治疗，中断抗阴性菌、厌氧菌,仅有阴性菌,继续覆盖阴性菌治疗，中断抗阳性菌、厌氧菌,仅有厌氧菌,继续覆盖厌氧菌治疗,混合感染,继续原方案,获取培养标本,根据病原菌、感染部位、感染严重程度和患者的生理、病理情况制订抗菌药物治疗方案，包括： 品种选择 给药剂量 给药次数 给药途径 用药疗程 联合用药,三、制定合理、科学的给药方案,品种选择,肺部感染 ：肺炎球菌、流感杆菌，继发感染则常为大肠埃希菌和铜绿假单胞杆菌所致 泌尿系统感染：约80为大肠埃希菌 女性生殖系统感染：链球菌或厌氧菌 肠道感染：大肠、沙门氏菌属和厌氧菌 软组织损伤后的感染、疖、痈，及其扩散到骨、关节的感染：金黄色葡萄球菌 乳腺炎或乳腺脓肿：金黄色葡萄球菌,根据病原菌种类及药敏结果选用抗菌药物,给药剂量 1 治疗重症感染剂量宜较大(剂量高限) 如败血症、感染性心内膜炎等和抗菌药物不易达到的部位感染（如CNS） 2 治疗单纯性下尿路感染较小剂量(剂量低限) 多数药物尿药浓度远高于血药浓度,给药次数 根据药代动力学和药效学相结合的原则给药 内酰胺类、红霉素、克林霉素等消除半衰期短者，应一日多次给药 氟喹诺酮类、氨基苷类等可一日给药一-二次(重症感染者例外),临床药理学重要理论,抗菌药物的P K/P D分类,给药途径 轻症感染po 重症感染、全身性感染iv+po (序贯疗法) 3 避免局部应用抗菌药物 易引起过敏反应或导致耐药菌产生,用药疗程 1 一般用至体温正常、症状消退后7296小时 2 严重感染：败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤寒、布鲁菌病、骨髓炎、深部真菌病、结核病等 需较长的疗程方能彻底治愈，并防止复发。,联合用药的适应证,1.单一药物不能控制的混合感染或严重感染： 需氧菌及厌氧菌混合感染 胸腹部严重创伤并发的感染、胃肠穿孔后腹膜炎、感染性心内膜炎或败血症等重症感染 2.病因未明又危及生命的严重感染： 先联合用药，待确诊后再调整用药 3.需长程治疗但易产生耐药性的感染： 如结核病、深部真菌病 4.提高药物的抗菌活性或降低毒副作用 如两性霉素B+氟胞嘧啶治疗隐球菌脑膜炎 5.一般药物不易渗透的感染部位： 中枢神经系统,孕妇和授乳妇,肾功能减退,肝功能减退,新生儿、儿童,老年人,四、抗菌药物的个性化给药原则,特殊生理状况,特殊病理状况,老年人抗菌药物使用,1. 老年人肾功能呈生理性减退，易体内积蓄 可用正常治疗量的2/31/2。 2. 宜用毒性低、具杀菌作用的抗菌药物 常用：-内酰胺类 避免：氨基糖苷类 糖肽类 TDM：有明确应用指征时，个体化给药,新生儿抗菌药物可能的不