银屑病关节炎诊治指南 （Psoriatic arthritis，PsA）,南京医科大学第一附属医院 张缪佳,概述,银屑病关节炎 (Psoriatic arthritis，PsA)是一种与银屑病相关的炎性关节病 临床表现有银屑病皮疹；关节和周围软组织疼痛、肿、压痛、僵硬和运动障碍，部分患者可有骶髂关节炎和(或)脊柱炎 病程迁延、易复发 晚期可关节强直，导致残疾,流行病学,美国 发病率3-23/十万，患病率：1-420 /十万 中国 PsA：患病率10-100/十万,发病年龄：30-50岁；男女相差不大 75%先有银屑病，后有关节炎 10%先有关节炎，后有银屑病 15%同时发生（1年内）,PsA的致病机制,临床表现,关节表现 皮肤损害 指甲表现 全身表现 一般全身症状： 发热、乏力 系统损害： 眼、主动脉瓣关闭不全、肺纤维化 附着点炎,关节表现,受最初分类标准的影响（Moll & Wright,1973) 骨关节表现分五型 单关节或寡关节炎型 70% 远端指间关节型 510% 残毁性关节炎型 5% 对称性多关节炎型 15% 脊柱关节病型 5% 不够全面和科学：远端指间关节和残毁性关节炎在其它型中可并存，残毁性关节炎主要出现在病程中晚期，没有包括附着点炎 建议新的分型（GRAPPA）,GRAPPA: The Group for Reserch and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis,Dactylitis,Enthesitis,DIP Disease,Mutilans,残毁性关节炎主要出现在病程中晚期 - 戏剧手（望远镜手）,Arthritis mutilans. Marked osteolysis and pencilling,DIP关节炎常并指趾炎和甲病变,中轴型PsA：脊柱病变不规则、跳跃性、不对称、骨赘粗大 可首先累及颈椎， 一般认为较AS病情轻,13,银屑病的皮肤损害,寻常型占90%，其他是脓疱型和红皮病型,头皮 指趾甲病变 臀间、肛周 其它间擦部位皮损,皮损和关节病变不一定平行,Plaque Psoriasis and Nail Disease,间擦部位皮疹 又称反向银屑病、曲侧银屑病 分布在皮肤皱褶部位、红斑为主，鳞屑少,PsA 银屑病的严重程度,国际银屑病基金会电话调查National Psoriasis Foundation 601例 银屑病, 71 例PsA 轻度 (1-2 palms): 14% (95% CI: 9-21) 重度 (3-10 palms): 18% (95% CI: 10-28) 重度 (10 palms): 56% (95% CI: 34-76) Need for population-based studies,Gelfand et al. J Am Acad Dermatol 2005; 53: 573-7,Alexis Ogdie1,2 1Division of Rheumatology, 2Center for Clinical Epidemiology and Biostatistics, University of Pennsylvania 2011 ACR,PsA 银屑病的严重程度, 4,539 surveys returned (95% response rate) 4,064 had a confirmed diagnosis of psoriasis (90%) 340 (8.4% ) have codes for PsA (95% CI: 7.5-9.3%),银屑病和银屑病关节炎,骨关节外表现和伴发症,虹膜炎：中轴型PsA和HLA-B27阳性者多见 肠炎 SAPHO：10%的SAPHO有银屑病 动脉硬化 肥胖 高血压 高血脂 胰岛素抵抗,SAPHO 滑膜炎、痤疮、脓疱疮、甲减、骨炎,诊断标准,Moll和Wright的PsA分类标准： 至少有1个关节炎并持续3个月以上； 至少有银屑病皮损和(或)1个指(趾)甲上有20个以上顶针样凹陷的小坑或甲剥离； 血清IgM型RF阴性(滴度1:80)。,几种银屑病关节炎国际标准比较,银屑病关节炎（目前定义）,包括银屑病关节炎的特征改变：附着点炎 RF可以阳性 包括了银屑病的家族史，提高了敏感度,鉴别诊断,类风湿关节炎 强直性脊柱炎 骨关节炎,GRAPPA:疾病评估 Group of Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis,外周关节 (66/68 关节计数) 疼痛VAS 病人总体评估 功能评估(HAQ) 生活质量评估 DLQI 皮肤科生活质量评估 PsAQOL 银屑病关节炎生活质量评估 疲劳 FACIT- Functional assessment of chronic illness （慢性病功能评估） 治疗 急性反应蛋白 (CRP or ESR) 放射线评估,(Ann Rheum Dis 2009;68:1387-1394),PsARC （银屑病治疗反应标准） 包括PaG、PhG、TJC、SJC 治疗前后比较,PsA治疗目的在于缓解疼痛和延缓关节破坏，兼顾治疗关节炎和银屑病皮损，制定的治疗方案应因人而异。,银屑病关节炎治疗目的,EULAR PsA治疗原则,PsA引起关节毁损的炎性关节炎,需要多学科共同治疗. PsA的治疗决策需要患者和风湿病医生共同决定 风湿病医生更多关注PsA骨骼肌肉表现;有显著皮肤受累 时需要风湿科和皮肤科专家共同诊断和治疗。 PsA治疗目的是最大程度改善患者的生活质量；缓解症状、预防结构损伤、保护患者生活功能和社会角色；最终达到消除炎症、疾病缓解的目标 对患者进行定期监测和评估，适当的调整患者的治疗,银屑病关节炎的治疗,GRAPPA Treatment Guidelines For PsA Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis,Ritchlin et al, Ann Rheum Dis 2009;68:1397-94,NSAIDs 关节腔激素注射 DMARDs MTX、SASP、CsA、LEF 、AZA 生物制剂 TNFa抑制剂,银屑病关节炎的治疗,银屑病皮疹,局部用药 紫外线 口服依曲替酯（维甲酸） 始0751 mgkgd，病情缓解后逐渐减量，疗程4-8周 DMARDs 生物制剂,为数不多PsA随机双盲临床试验已经证明 传统DMARDs: MTX Azulfidine Cyclosporine Leflunomide 没有证据显示传统DMARDs可以减缓放射学进展. 没有证据显示传统DMARDs 可以对中轴疾病、指趾炎、或肌腱端炎有效,PsA治疗的挑战,Methotrexate in Patients with Psoriatic Arthritis,Kingsley GH, et al. MIPA (MTX in PsA) trial. BHPR 2010 (20) 双盲 RCT, 221例患急性寡关节或多关节炎, 6 个月 MTX 15 mg/w vs 安慰剂 PsARC, ACR, SJC, TJC, PGA, PhGA, HAQ, VAS, pain, CRP, ESR PsARC 39% in MTX vs 27% in placebo group (p= 0.063; p=0.049 for completer analysis); PGA and PhGA in favor of MTX; no difference in other outcome measures 结论: MTX对急性 PsA的治疗价值值得怀疑,Ceponis A, Kavanaugh A. Clin Exp Rheumatol 2010 (Suppl),Sulfasalazine For PsA,221 patients, 2gm Sulfasalazine, 36 weeks treatment,Clegg et al, Arthritis Rheum, 1996,Leflunomide For PsA,190 patients, 20mg Leflunomide, 24 weeks treatment,Kaltwasser et al, Arthritis Rheum, 2004,治疗银屑病关节炎的生物制剂,TNF抑制剂； 依那西普Etanercept 英夫利昔单抗Infliximab 阿达木单抗Adalimumab 戈利木单抗Golimumab 培化舍珠单抗 Certolizumab Pegol 细胞调节剂； 阿来西普Alefacept 阿巴西普Abatacept 依法珠单抗Efalizumab 利妥昔单抗Rituximab,其他生物制剂； 乌司奴单抗 Ustekinumab 阿那白滞素 Anakinra(IL-1Ri) IL-11 口服MMP抑制剂 Oral MMP inhibitors 口服呋喃葡萄糖 Oral Glucofuranose analogue 反义引物ICAM-1 Antisense ICAM-1 抗-CD4 MoAb Anti-CD4 MoAb IL-1Ra 基因治疗 IL-1Ra gene therapy Anti-IL-18 PPAR agonist,生物制剂治疗银屑病的历史,Etanercept 2002 for PsA, 2004 for PsO Alefacept-2003 Efalizumab 2003（2009撤市） Adalimumab 2005 for PsA, 2008 for PsO Infliximab 2005 for PaS, 2006 for PsO Ustekinumab 2009,PsA TNF抑制剂治疗,依那西普Etanercept 英夫利昔单抗Infliximab 阿达木单抗Adalimumab 戈利木单抗Golimumab 培化舍珠单抗 Certolizumab Pegol,依那西普、 阿达木单抗、英夫利昔单抗治疗银屑病关节炎 皮损改善 24周的PASI评分,Source: Mease P.J et al. Arthritis Rheum., Mease P.J presented at ACR, Antoni C. et al. Ann Rheum Dis,依那西普、阿达木单抗治疗银屑病关节炎: 24周的ACR评分改善,ACR scores for 40mg eow adalimumab n= 140, Data source: Abbott Immunology,ACR scores for 25mg biw etanercept n= 145, Data source: Lebwohl M, Et al. at annual meeting of AAD,TNFi Therapy in PsA: Phase III Trials,依那西普: 阻止影像学进展较安慰剂组显著 (1年延展期研究)， 采用复合放射学评分进行评估 (关节周围侵蚀和关节腔狭窄,如 sharp评分) 英夫利昔单抗: 治疗组的影像学进展较基线期改善 (2年延展期研究) 阿达木单抗： 持续抑制银屑病关节炎患者的影像学进展达 2.75 年,TNF拮抗剂治疗的影像学进展,TNF抑制剂的不良反应,TB 英夫利昔单抗和阿达木单抗比依那西普大 根据 BSRBR的数据: 39/ 100 000 患者-年 依那西普 103/ 100 000 患者-年 英夫利昔单抗 171/ 100 000 患者-年 阿达木单抗 输液反应 11% 英夫利昔单抗 12% 依法珠单抗 0.5% 阿达木单抗 0.6% 依