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抗磷脂抗体综合征,杨程德 上海交通大学医学院附属仁济医院,已完成的研究,抗磷脂综合征(APS ): 反复动脉、静脉血栓 习惯性流产 血小板减少 抗磷脂抗体 (aPL) a. 抗心磷脂抗体 (aCL) b. 狼疮抗凝物 (LAC),历史回顾,Hughes等(1983)报道BFP-STS、LA与APS 临床表现相关,建立了ELISA方法检测aPL,1955年发现 狼疮抗凝物(LA),1952年发现梅毒血清学试验 假阳性(BFP-STS),1987年正式命名APS,1906年发现心磷脂,1990年发现2-GP,目前发现多种与磷脂 结合的血浆蛋白,带负电、两性、中性等 多种磷脂,1986年一度被称为 抗心磷脂抗体综合征,抗磷脂抗体概念的演变,1952年发现梅毒血清学试验假阳性 1955年发现狼疮抗凝物(LA) 心磷脂 (1983 Harris ) 1990年B2糖蛋白-1 凝血酶原 / 凝血酶 蛋白 C, 蛋白 S 和Thrombomodulin 其他血浆凝血因子,可能的发病机制,aPL对EC的影响 aPL促进凝血,临床表现,APS的血栓临床表现 累及血管 临床表现 静脉 肢体 深静脉血栓;血栓性静脉炎 脑 中枢静脉窦血栓 肝脏 大静脉 Budd-Chaiaris综合证 小静脉 肝肿大;酶升高 肾脏 肾静脉血栓 肾上腺 中央静脉血栓;出血;梗死 Addisons病;肾上腺机能减退 肺 肺血管栓塞;毛细血管炎;肺出血;肺高压 大静脉 上/下腔静脉综合征 皮肤 网状青紫;皮下结节 眼 视网膜静脉血栓,动脉 肢体 缺血;坏疽 脑 大血管 中风;短暂性脑缺血发作;Sneddons 综合征 小血管 急性缺血性脑病;多发性脑梗塞性痴呆 心脏 大血管 心肌梗塞;静脉搭桥术后再梗塞 小血管 急性 循环衰竭;心脏停搏 慢性 心肌肥厚;心律失常;心动过缓 肾脏 大血管 肾动脉血栓;肾梗塞 小血管 肾血栓性微血管病 肝脏 肝梗塞 主动脉 主动脉弓 主动脉弓综合征 腹主动脉 跛行 皮肤 指端坏疽;慢性下肢溃疡;类血管炎样斑 眼 视网膜动脉和小动脉血栓,14,14,研究内容,C4d的肾脏沉积与狼疮性肾炎肾小球微血栓,研究结果,免疫组化结果判定:在光镜下观察阳性部位显示棕褐色。,图2 补体片段C4d肾小球沉积的光镜下表现 400,A:肾小球无C4d沉积;B:轻度到中度肾小球C4d沉积;C:重度肾小球C4d沉积,15,研究内容,LN患者肾小球C4d沉积与血清IgG型抗2GPI抗体,15,Shen Y, Yang CD, et al. Lupus,2010,实验室诊断,aCL LA Anti-b2GP1 Ab to Thrombin/PT, Plasmin, t-PA, Protein C .,APS的分类,原发性抗磷脂抗体综合征(PAPS) 继发性抗磷脂抗体综合征(SAPS) 恶性抗磷脂综合征(),原发性APS的分类标准 (Asherson,1988年),临床 静脉血栓 动脉血栓 习惯性流产 血小板减少 实验室 IgG-aCL(中、高水平) IgM-aCL (中、高水平) 狼疮抗凝物(LA)阳性 确诊条件 1、病程中至少有一个临床表现及一个实验室阳性指标 2、aPL2次阳性,时间间隔3月 3、随访5年以上,排除继发于SLE或其他自身免疫病,APS的分类标准 (1999年Sapporo-international Walson et al),临床标准 血管栓塞 1) 任何组织或器官的动、静脉和小血管血栓1次 2)由影像/多普勒/组织病理证实的血栓形成(浅表V血栓除外) 3)组织病理证实-血栓形成的血管无明显的炎症改变 异常妊娠 1) 1次无法解释的形态学正常(B超/胎儿直接检验)的胎儿在妊娠10周以后死亡, 2)34周由于严重的先兆子痫/胎盘功能不全而发生1次的早产(胎儿形态正常) 3) 3次不能解释的连续的自发流产,而非母亲的解剖结构或激素异常以及父母的染色体的原因 实验室检查 1) IgG-aCL/IgM-aCL (中、高水平) 2次,时间间隔6周;Beta2-GP1依赖的aCL阳性 2) LA 阳性 狼疮抗凝物(LA)阳性2次,时间间隔6周 确诊条件 1、病程中至少有一个临床表现及一个实验室阳性指标,问题,老年人群常有血栓和aCL阳性-诊断标准的特异性较差 APS的患者可能存在其他遗传和获得性的引起血栓的因素 仅有anti-b2GP1抗体阳性而aCL阴性的患者如何诊断? Yang etal. Rheumatology Int 1998.,APS的分类标准(Sapporo修正标准) (2006年Sydney-11th international APS),临床标准 血管栓塞 任何组织或器官的动、静脉和小血管血栓1次;由影像/多普勒/组织病理证实的血栓形成(浅表V血栓除外);组织病理证实-血栓形成的血管无明显的炎症改变 异常妊娠 a) 1次无法解释的形态学正常(B超/胎儿直接检验)的胎儿在妊娠10周以后死亡, b)34周由于严重的先兆子痫/胎盘功能不全而发生1次的早产(胎儿 相态正常) c) 3次不能解释的连续的自发流产,而非母亲的解剖结构或激素异常以及父母的染色体的原因 实验室检查 1) IgG-aCL/IgM-aCL (中、高水平40GP/MP) 2次,时间间隔6周; 2) LA 阳性 狼疮抗凝物(LA)阳性2次,时间间隔6周;3) IgG/IgM 类anti-Beta2-GP1(+) 确诊条件 1、病程中至少有一个临床表现及一个实验室阳性指标,标准的附注,诊断时要避免aPL阳性与临床表现间的时间少于12周或大于5年 有关血栓的定义:注明(a)存在(b)不存在其他遗传或获得性的致血栓的因素 如有以下因素应标明:男55;女65;高血压;糖尿病;高LDL;低HDL;吸烟;BMI30;微量白蛋白尿;GFR1实验标准;IIa: LA; IIb: ACL;IIc:anti-beta2-GP1,Sydney-11th international APS的有一些观点,建议不用Secondary APS. 因多数的IIOAPS为继发于SLE/LLD。Coexistence with SLE /other disease Probable APS: 1)aPL(+)无诊断标准上的临床表现 2)有临床表现但无标准上的aPL (+) ,其他种aPL(+),问题1-APS是独立的疾病?,APS绝大多数是继发于SLE,许多原发性APS在以后出现SLE的表现 我们115例APS的分析,83.5%-SLE 13.5%为原发(其中今年又有3例符合SLE) APS为SLE的forerunner? Primary antiphospholipid syndrome as the forerunner of systemic lupus erythematosus Lupus 2007;16;324-328,Sydney-11th international APS的有一些观点,原发和继发APS在APS方面的表现上无明显区别 建议不用Secondary APS. 因多数的IIOAPS为继发于SLE/LLD。Coexistence with SLE /other disease,问题2-非APS分类标准的症状?,尽管没被列入分类标准,有以下情况应考虑APS可能: 心脏瓣膜病网状青斑血小板减少肾脏病神经精神症状,问题3-针对凝血相关因子的抗体的意义?,aCL、B2GP1抗体均未较合理的解释Ab-血栓的机制 针对凝血过程中一些因子的抗体的体内外研究已经证实-Ab可以诱发血栓,Yang CD, et al. J Immunol 2004.165; 243-258 Chen XX, Yang CD et at . J Immunol 2007,178 Wen Ao, Cheng-de Yang et al Rheumatol Int. 2010,13; ),CAPS 的分类标准 Asherson,Lupus (2003) 12, 530534.,1)累及3个或以上的器官/组织(有相应的影像学依据;肾脏累及定义为肌酐上升50%或BP180/100mmHg或尿Pro0.5g/24h) 2)同时或一周内相继出现 3)至少有1个器官/组织的小血管阻塞的组织病理依据 4)aPL阳性的实验室依据(标准同APS的标准) 确诊的CAPS : 符合4条 可能的CAPS: 1)4条,除了累及器官为2个 2)4条,除了实验室检查的aPL()次间隔1W 但在1月内,CAPS发生前-血栓累及的部位,CAPS血栓累及的部位,Peripheral thrombosis 34% Cerebral 60% Cardiac 52% Pulmonary 66% Abdominal 86% Skin 47% Other manifestations 25%,可能的诱发因素,治疗思路,分析19962009年在上海仁济医院收集的174例APS患者的临床表现和实验室检查特点。 欧洲13个国家20个研究中心入组的1000例APS患者进行比较 (ARTHRITIS & RHEUMATISM,2002,10191027;Lupus ,2009, 889893 ),本组SAPS男/女比为1/10.9,PAPS中男/女比为1/1.8; 以SAPS为主 欧洲组SAPS男/女比为1/8.6,PAPS中男/女比为1/3.5; 以PAPS为主。,一般情况,143例SAPS合并其他自身免疫病情况,系统性红斑狼疮继发APS138例,占全组APS的79.3%,恶性抗磷脂综合征7例,占全组APS的4.0%,血管栓塞,141例APS患者的 血栓发生部位,分布广泛,141例APS血栓患者,44%2处部位血栓,31.9%2次血栓,45例复发血栓患者,脑梗死16例,深静脉血栓11例,肺栓塞5例,同类血管29例(64.4%),PAPS血栓复发患者比例高于SAPS,血栓复发 PAPS 41.9% SAPS 23.8%,均P 0.05,同类血管发复血栓 PAPS 29.0% SAPS 14.0%,易多处受累,常复发,中国组,%,27.6,19.8,27.6,38.9,6.3,14.1,5.7,2.7,欧洲组,年龄50岁的APS患者脑梗死发生率较50岁患者高,11例肺栓塞,6例为首发症状,7例病理证实肾小球微血栓 最常见的APS累及肾脏表现,中国组和欧洲组APS主要血栓事件的比较,治 疗,常用药物-华法令,华法令是维生素k的拮抗剂,使肝仅能合成凝血因子、的前体蛋白,这些前体蛋白仅有其抗原活性而无凝血活性,所以对已形成的凝血因子无影响,需等体内原有的凝血因子消耗后才能起抗凝作用。 半衰期是33小时,一般要服12-24小时才能起作用, 要从小剂量逐渐增加,初期给2.5-5mg/d,维持量因人而异。 华法令用PT监测,用国际标准化比率(international normalized ratio,INR)评估。INR=患者PT/标准PT,如INR控制在2.03.0之间是最佳治疗强度,INR3.0出血风险增加。 华法令可以通过胎盘,妊娠期使用会导致胎儿华法令综合征,使用时还需注意药物的相互作用, 华法令过量可用维生素k治疗。,阿斯匹林,血小板被激活是
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