粒缺伴发热抗感染的 初始经验性治疗需要精准化管理, 中国中性粒细胞缺乏伴发热患者 抗菌药物临床应用指南 (2016年版) 解读,主要内容,为何粒缺伴发热患者需要精准化管理？ 如何对粒缺伴发热患者实施精准化管理？ 头孢哌酮/舒巴坦在2016粒缺伴发热指南中的地位？,血液科粒缺伴发热发生率高、感染率高、 病死率高，应尽早经验性应用抗菌药物治疗,血液学分会、中国医师协会血液科医师分会. 中华血液学杂志. 2016, 37(5): 353-359.,不恰当的起始抗感染治疗* 显著增加粒缺伴发热患者死亡风险,* 不恰当起始抗菌药物治疗的定义：药敏试验结果显示抗菌药物对可能的感染菌株无体外抗菌活性，或在阳性培养结果48h后给予抗菌药物,Bastug A, et al. J Infect Dev Ctries. 2015;9(10):1100-7.,死亡率多变量预测因素,一项再132例癌症感染患者中进行的回顾性队列研究，分析了致病菌流行病学特征和耐药模式，以及感染死亡率的预测因素。通过比较感染发生后30天的生存率和非生存率，以明确死亡率预测因素。共纳入205例次感染，其中75%为血液恶性肿瘤，25%为实体瘤。粒缺伴发热诊断率为61.5%。血流感染是最常见的感染(78%)。主要致病菌为肠杆菌科细菌(44.3%)和非发酵菌(17.6%)。多重耐药菌感染例次占40%。死亡率为23.4%。,碳青霉烯类被认为挽救患者生命的重要保障，但目前也面临着重重困境,碳青霉烯类耐药菌的检出率2,对重症感染患者的临床疗效1,1. Hu FP, et al. Clin Microbiol Infect. 2016 Mar;22 Suppl 1:S9-S14. 2. Nicolau DP, et al. EXPERT REVIEW OF RESPIRATORY MEDICINE. 2016; 10(8): 907918.,肠杆菌科细菌(尤其肺炎克雷伯菌) 对碳青霉烯类的耐药率呈增加趋势,Hu FP, et al. Clin Microbiol Infect. 2016 Mar;22 Suppl 1:S9-S14.,非发酵菌对碳青霉烯类的耐药率整体较高 鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类的耐药尤为严重;嗜麦芽窄食单胞菌对碳青霉烯类天然耐药,Hu FP, et al. Clin Microbiol Infect. 2016 Mar;22 Suppl 1:S9-S14.,碳青霉烯类耐药菌的检出率逐渐增加， 进一步增加了临床抗菌治疗的难度,Hu FP, et al. Clin Microbiol Infect. 2016 Mar;22 Suppl 1:S9-S14.,20052014年CHINET：MRSA、产ESBL大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌、亚胺培南耐药革兰阴性菌的检出率,收集CHINET监测系统20052014年数据，分析细菌流行病学和耐药趋势。药敏试验根据统一标准采用Kirby-Bauer方法或自动化系统进行检测，根据2014年CLSI定义分析结果。20052014年的年分离菌株数量为 22,77484,572株。,大肠埃希菌 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌 耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌,产ESBL-肺炎克雷伯菌 耐亚胺培南大肠埃希菌 耐亚胺培南铜绿假单胞菌,(年),什么原因导致了目前的治疗困境？,1. Metan G, et al. Le Infezioni in Medicina, n. 4, 277-282, 2014. 2. Gulen TA, et al. International Journal of Infectious Diseases 38 (2015) 3235. 3. 闫晨华, 等. 中华血液学杂志. 2016,37(3):177-182.,主要内容,为何粒缺伴发热患者需要精准化管理？ 如何对粒缺伴发热患者实施精准化管理？ 头孢哌酮/舒巴坦在2016粒缺伴发热指南中的地位？,流行病学 患者风险评估和耐药评估,中国指南：初始精准化经验性治疗的关键环节,有效的经验性抗菌药物治疗需要综合评估患者（危险度分层、感染部位、脏器功能、耐药危险因素）、细菌（当地以及本单位/科室的流行病学和耐药监测数据）等多方面因素 精准分层，选择恰当经验性治疗用药，解决当前困境，减少未来耐药风险,血液学分会、中国医师协会血液科医师分会. 中华血液学杂志. 2016,353-359.,初始精准评估,经验性治疗,低危 高危：升阶梯 / 降阶梯,粒缺伴发热流行病学研究结果提示： G-菌为主，且以肠杆菌科和非发酵菌为主,目前我国粒缺伴发热患者中的致病菌以革兰阴性菌为主，且以肠杆菌科细菌、非发酵菌为主,闫晨华, 等. 中华血液学杂志. 2016,37(3):177-182.,病原菌分布 (n=229),主要G-菌中，铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌占37.2% (n=86),粒缺伴发热最常见的感染部位是肺,54.7%,临床证实的感染,肺（49.5%）,血流感染 7.7%,上呼吸道 16.0%,肛周组织 9.8%,我国中性粒细胞缺乏伴发热患者中，临床证实的感染约占54.7%，最常见的感染部位依次为肺、上呼吸道、肛周、血流,注：不明原因发热和微生物证实的感染占45.3%,闫晨华, 等. 中华血液学杂志. 2016,37(3):177-182.,不同感染部位的致病菌谱有明显差异， 肺部感染的经验性治疗需关注非发酵菌,闫晨华, 等. 中华血液学杂志. 2016,37(3):177-182.,肺部感染病死率最高 (20.8%) 铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌是肺部感染的主要致病菌 (占肺部G-菌感染率58.3%),肺部 (占49.5%),血流感染 (占7.7%),病死率：7.1% 主要致病菌：大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌和白色念珠菌,上呼吸道 (占16.0%),肛周组织 (占9.8%),在选择初始经验性抗感染方案时，需要考虑不同感染部位的不同致病菌谱，肺部感染需关注非发酵菌,流行病学研究结果提示：非发酵菌对常用抗菌药物的耐药发生率明显增高,1. Hu FP, et al. Clin Microbiol Infect. 2016 Mar;22 Suppl 1:S9-S14. 2. 2015 CHINET.,CHINET 2015： 2184株非发酵菌对常用抗菌药的耐药率,2015 CHINET,非发酵菌耐药发生率的上升增加了临床抗菌治疗的难度,中国指南： 初始精准化经验性治疗的关键环节,血液学分会、中国医师协会血液科医师分会. 中华血液学杂志. 2016,353-359.,流行病学 患者风险评估和耐药评估,初始精准评估,经验性治疗,低危 高危：升阶梯 / 降阶梯,根据患者危险分层选择治疗场所，高危患者必须立即住院治疗 高危患者基于初始评估结果，对病情较轻的患者采取升阶梯策略，通过经验性使用头孢菌素类等广谱抗菌药物来降低因抗菌药物过度使用造成的细菌耐药率增高；对病情较为危重的患者采取降阶梯策略，以改善预后,高危患者初始经验性抗菌药物治疗： 升阶梯和降阶梯策略,血液学分会、中国医师协会血液科医师分会. 中华血液学杂志. 2016,353-359.,中国指南：升阶梯和降阶梯策略的适应证和经验性抗菌药物选择的建议,既往发生过耐药菌定植或感染的患者， 选择初始经验性用药应慎重1,中国指南：既往耐药患者的经验性初始治疗药物选择1,1. 血液学分会、中国医师协会血液科医师分会. 中华血液学杂志. 2016,353-359. 2. 闫晨华, 等. 中华血液学杂志. 2016,37(3):177-182.,既往耐药菌的定植或感染是导致粒缺患者死亡的重要危险因素之一2 需要对定植 (如痰培养鲍曼不动杆菌阳性) 患者进行评估，指导临床治疗,主要内容,为何粒缺伴发热患者需要精准化管理？ 如何对粒缺伴发热患者实施精准化管理？ 头孢哌酮/舒巴坦在2016粒缺伴发热指南中的地位？,头孢哌酮/舒巴坦，实施精准化管理的一线用药,头孢哌酮/舒巴坦在中国粒缺伴发热指南中的治疗地位,#：非发酵菌是粒缺伴发热患者肺部感染的主要致病菌1；头孢哌酮/舒巴坦广泛覆盖粒缺常见致病菌，对非发酵菌耐药率低于碳青霉烯类2 #：既往产碳青霉烯酶菌 (CRE) 、耐-内酰胺类抗生素铜绿假单胞菌、耐-内酰胺类抗生素不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌 1,1. 闫晨华, 等. 中华血液学杂志. 2016,37(3):177-182. 2. Hu FP, et al. Clin Microbiol Infect. 2016 Mar;22 Suppl 1:S9-S14. 3. 血液学分会、中国医师协会血液科医师分会. 中华血液学杂志. 2016,353-359. 4. Averbuch D, et al. Haematologica. 2013;98(12):1826-35.,头孢哌酮/舒巴坦广泛覆盖粒缺常见致病菌， 非发酵菌对其的耐药率低于碳青霉烯类,常见致病菌对抗菌药物耐药率比较（%）,1. 2015 CHINET. 2. 抗菌药物临床应用管理办法（卫生部令第84号）.,头孢哌酮/舒巴坦单药 治疗粒缺伴发热患者, 疗效与亚胺培南相近,* 等于治疗反应患者例数 / 接受治疗的患者例数 (%),(n=33),(n=35),(n=9),(n=7),(n=61),(n=62),(n=103),(n=104),两治疗组总体耐受性良好；腹泻发生率头孢哌酮/舒巴坦组高于亚胺培南组 (31% vs. 15%, P=0.007 )，癫痫发生仅出现在亚胺培南组 (0% vs. 3%),一项前瞻性、随机、对照试验比较了头孢哌酮/舒巴坦与亚胺培南经验性单药治疗粒缺伴发热患者的疗效。患者随机接受头孢哌酮/舒巴坦(2 g/4 g q12h, n=101)或亚胺培南(500 mg q6h, n=102)治疗。,P = 1.0,P = 1.0,P = 0.08,P = 0.17,Winston DJ, Clin Infect Dis. 1998;26(3):576-83.,小 结,粒缺伴发热的抗感染治疗需要精准化管理；同时避免过度使用碳青霉烯类，遏制碳青霉烯类耐药菌的发展 最新指南强烈推荐对于高危患者应根据耐药危险因素、流行病学及疾病复杂程度对患者进行个体化评估，采用升、降阶梯策略 头孢哌酮/舒巴坦是当前指南推荐的经验性治疗一线用药；同时为临床提供了多样化的选择，降低碳青霉烯类过度使用造成耐药性增高的风险,谢 谢！,