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本次课主要内容: 一、糖皮质激素的药理作用 二、糖皮质激素的药理作用机理 三、糖皮质激素的临床用途及不良反应,第二十七章 肾上腺皮质激素类药,概述 肾上腺皮质激素是肾上腺皮质分泌的各种类固醇的总称。 按生理作用分为三类: 盐皮质激素,(如醛固酮、去氧皮质酮):由球状带分泌,主要影响水盐代谢,增加肾脏远曲小管和集合管对钠离子的重吸收和钾离子的排泄(保钠排钾),临床少用,主要用于慢性肾上腺皮质功能减退症。,糖皮质激素,(如氢化可的松和可的松):由束状带分泌,主要影响糖、脂肪、蛋白质代谢,药理剂量时作用广泛。,性激素,(如去氢异雄酮和雌二醇):由网状带分泌。,化学结构,构效关系 (1)C3的酮基,C4-5的双键及C17的-醇羟基是保持生理功能所必须的基团; (2)糖皮质激素的C17上有-OH,C11上有=O或-OH; (3)盐皮质激素的C17上无-OH,C11上无=O或有O与C18相联; (4)C1-2有双键或C6引入-CH3则抗炎作用增强,水盐代谢降低。如泼尼松龙; (5)C9引入-F,C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强,水盐代谢更弱。如地塞米松、曲安西龙。 (6) C6 , C9同时引入-F,抗炎作用和水盐代谢作用都明显。如氟轻松。,一、分泌调节 糖皮质激素的分泌受ACTH的调节。正常人糖皮质激素的分泌有昼夜节律性,凌晨开始上升,上午810时氢化可的松血浓度到高峰,然后逐渐下降。午夜12时最低。,第一节 糖皮质激素,下丘脑-垂体前叶-肾上腺皮质调节系统,糖皮质激素的作用与化学结构有关系,其特征在甾核C11上有氧或羟基,分别是可的松和氢化可的松,对其改造,可合成一系列衍生物。 常用药物 口服、注射:可的松、氢化可的松、强的松、强的松龙、地塞米松、倍他米松等 外用:倍氯米松 、氟轻松,体内过程 口服、注射均可吸收,90%与血浆蛋白结合(其中 80%与CBG结合),肝中浓度较高,肝代 谢、肾排泄。氢化可的松一次给药作用维持8-12小时。 如 可的松 肝转化 氢化可的松 泼尼松 肝转化 泼尼松龙 严重肝病时只宜用经转化后的如氢-考 或泼尼松龙。与酶诱导剂合用时需加大糖皮质激素用量。,二、生理效应 1. 糖代谢:升高血糖。,2. 蛋白质代谢:,3. 脂肪代谢:大剂量长期使用可增高血浆胆固醇含量, 脂肪重新分布。 激活四肢皮下的酯酶,促使皮下脂肪分解,使四肢脂肪减少,使脂肪重新分布面部、上胸部、颈背部、腹部和臀部,形成向心性肥胖,表现为“满月脸,水牛背”。,糖皮质激素在维持血糖的正常水平和肝、肌糖原含量方面起着重要作用。能增加肝、肌糖原含量而升高血糖。 (1) 促进糖原异生;(2) 减慢GS分解;(3)减少机体组织对GS的摄取和利用。,促进胸腺、肌肉、骨等组织蛋白质分解、抑制其合成。超生理剂量可导致肌肉萎缩,久用可致生长缓慢和伤口愈合延缓等。,4水和电解质代谢:,潴钠排钾、低钙。 与噻嗪类合用易引起低钾血症。另外,促进肾脏排钙、抑制小肠吸收钙,长期大量使用导致骨质疏松。,1. 抗炎:糖皮质激素具有很强的抗炎作用。 特点:强大、非特异性;无抗菌、抗病毒作用,但能抑制感染性炎症和非感染性(如物理性、化学性、机械性、过敏性)炎症。,三、药理作用,对急性炎症早期:抑制局部血管扩张,降低毛细血管通透性,使血浆渗出减少,白细胞浸润及吞噬作用减弱,从而改善红、肿、热、痛等症状;,对慢性炎症或急性炎症后期:抑制毛细血管和成纤维细胞的增生及肉芽组织的形成,减轻炎症引起的疤痕和粘连。 抑制炎症体征的同时,也降低机体防御功能。,1. 抑制磷脂酶A2:抑制PLA2活性,使炎症介质( 前列腺素、白三烯等)的生成与释放减少; 2. 稳定溶酶体膜:减少水解酶的释放,减轻细胞和组织的损伤性反应; 3. 收缩血管,降低毛细血管的通透性,作用机制 糖皮质激素与靶细胞胞浆内的受体(G-R)相结合,影响参与炎症的一些基因转录而抑制炎症过程的某些环节:,抑制中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞向炎症区域的聚集 抑制吞噬细胞功能,6.抑制某些与炎症有关的细胞因子生成 7.抑制一氧化氮合酶,使一氧化氮生成减少,8. 抑制炎症后期肉芽组织的增生 抑制成纤维细胞DNA的合成,抑制胶原蛋白及人结缔组织粘多糖的合成。,如白介素、肿瘤坏死因子、巨噬细胞集落刺激因子等,,2. 免疫抑制与抗过敏 抗免疫机制:,抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理; 破坏和解体淋巴细胞; 小剂量抑制细胞免疫; 大剂量抑制体液免疫。主要抑制浆细胞产生抗体,干扰补体参与免疫反应过程。,抗过敏机制: 免疫反应可引起肥大细胞脱颗粒而释放组胺、五-羟色胺等,糖皮质激素可减少过敏物的释放。,3. 抗内毒素作用 提高机体对细菌内毒素的耐受力,缓和机体对内毒素的反应,减轻细胞损伤,缓解毒血症。,注意: 不能中和、破坏内毒素; 对外毒素无对抗作用,须合用抗毒血清; 合用足量而有效的抗菌素;,4. 抗休克 机制: 是抗炎、抗毒、抗免疫的综合结果。 降低血管对某些缩血管活性物质(AD、NA、加压素、血管紧张素)的敏感性。解除小血管痉挛,改善微循环。 稳定溶酶体膜,减少心肌抑制因子的形成。,5. 影响血液与造血系统 增强骨髓造血功能,使Rbc、Hb、Bpc、嗜中性粒细胞、纤维蛋白原增加,缩短凝血时间;使嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞减少。,6允许作用 糖皮质激素对有些组织细胞虽无直接活性,但可给其他激素发挥作用创造有利条件。例:增强儿茶酚胺血管收缩作用,胰高血糖素的血糖升高作用。,7. 其他作用 (1)退热:对严重中毒性感染(肝炎、伤寒、脑膜炎、败血症等)的发热具有迅速而良好的退热作用。应在发热确诊后再使用。 (2)中枢兴奋:大量长期应用可引起激动、失眠等,【临床应用】 1. 肾上腺皮质功能不全(替代疗法):适用于脑垂体前叶功能减退症、肾上腺皮质功能减退症(艾迪生病)、肾上腺次全切除术后等。,2. 严重感染:,如中毒性肺炎、中毒性菌痢、 暴发型流脑等等作辅助治疗。急性症状缓解后,先停用糖皮质激素,直至感染完全控制再停用抗生素。,注意: 细菌:必须与足量、有效的抗菌素合用 病毒、肺结核:一般不用;,Q&A: 1. 中毒性感染用糖皮质激素作辅助治疗时必须合用什么?停药时先停什么药后停什么药? 用糖皮质激素作辅助治疗,利用其抗炎、抗毒、抗休克作用,迅速缓解症状,有助于病人渡过危险期。但必须合用有效而足量的抗生素,以免感染病灶扩散。症状好转后,先停用糖皮质激素,直至感染完全控制,再停用抗生素。,3. 防止某些炎症的后遗症 如结核性脑膜炎,心包炎,风湿性心瓣膜炎,损伤性关节炎及烧伤后疤痕挛缩等。 对虹膜炎,角膜炎,视网膜炎和视神经炎可消炎止痛,防止角膜混浊和粘连。,4. 休克:对各种休克均有一定疗效,但必须同时采用综合性治疗措施。,对感染性休克(首选),对感染性休克(首选),在有效足量的抗生素治疗下及早大量突击使用糖皮质激素,产生效果后立即停药。 过敏性休克,本药起效慢,应先采用肾上腺素,再合用糖皮质激素。,5. 自身免疫性疾病、过敏性疾病和器官移植排斥反应。,自身免疫性疾病:与异常免疫有关,引起机体组织细胞的损害或生理功能紊乱。如风湿性关节炎、风湿热、风湿性心肌炎、全身性红斑狼疮等,糖皮质激素可缓解症状,不能根治。,过敏性疾病:支哮、血清病、血管神经性水肿、过敏性鼻炎、过敏性休克等用其他药物无效,加用糖皮质激素可缓解症状。 器官移植排斥反应:与环孢素(免疫抑制药)合用可增效。,6. 血液病:能改善症状,停药后易复发。如治疗急性淋巴细胞性白血病、再障、粒细胞减少症、血小板减少症、过敏性紫癜。 7. 皮肤病:局部用药,接触性皮炎、湿疹、牛皮癣等。,不良反应 1. 长期大剂量应用引起的不良反应 (1)肾上腺素皮质功能亢进(库欣综合症) 由于过量GCS引发水盐脂质代谢紊乱的结果。表现:满月脸、水牛背、向心性肥胖、皮肤变薄、痤疮、多毛、浮肿、血钾降低、肌无力、高血压、高血脂、糖尿。,一般不需要特殊治疗,停药后可自行消退,必要时对症治疗,如用降压药、降血糖药、并采用低盐、低糖、高蛋白饮食及加用氯化钾。,(3) 消化系统并发症 刺激胃酸、胃蛋白酶分泌,抑制胃粘液分泌,降低胃肠粘膜对胃酸的抵抗力。,可诱发或加重胃和十二指肠溃疡,甚至引起出血或穿孔。 与水杨酸类合用更易发生。,(2) 诱发或加重感染 糖皮质激素抗炎不抗菌,且降低机体防御功能,细菌易乘虚而入诱发感染或促进体内原有病灶(结核、化脓性病灶)扩散恶化,必要时合用抗生素。 白血病、再障、肾病综合症、肝病患者(抵抗力减弱)更易引起或诱发感染。,(4) 骨质疏松、延缓伤口愈合 减少钙、磷吸收并增加其排泄,长期应用抑制骨细胞活力,造成骨质疏松,儿童、绝经期妇女、老人多见,严重者引起自发性骨折,补充维生素D和钙盐 抑制蛋白质合成,延缓伤口愈合,(5) 延缓生长 抑制生长素分泌和造成负氮平衡,影响儿童生长发育,孕妇偶可引起畸胎,(6) 神经精神异常:可诱发精神或癫痫,儿童大剂量可致惊厥。 (7) 白内障、青光眼:大剂量长期局部和全身用药均可发生。,2. 停药反应 (1)肾上腺皮质萎缩和功能不全 原因:长期尤其是连日用药后,通过负反馈使ACTH分泌减少,引起的。,突然停药或减量过快或停药半年内遇到严重应激情况(严重感染、创伤、出血)可发生肾上腺危象(表现肌无力、低血压、低血糖、甚至昏迷或休克) 措施:长期用药需逐渐减量停药; 停药前加用ACTH或采取隔日给药。 停药后可连续使用适量ACTH,停药半年内遇到严重应激情况应及时给足量糖皮质激素。,概念:指病人症状基本控制后,突然停药或减量过快,引起原病复发或恶化的现象。,(2) 反跳现象,禁忌症 抗生素不能控制的病毒、真菌等感染、活动性结核病、胃或十二指肠溃疡、严重高血压、动脉硬化、糖尿病、角膜溃疡、骨质疏松、孕妇、创伤或手术修复期、骨折、肾上腺皮质功能亢进症、严重精神病和癫痫、心或肾功能不全。,当适应症和禁忌症同时存在时,全面分析,权衡利弊、慎重决定。一般病情危急的适应症,虽有禁忌症存在,仍不得不用,待危急情况过去后,尽早停药或减量。,用法和疗程 1. 大剂量突击疗法:用于严重中毒性感染及各种休克。 2. 一般剂量长期疗法:用于肾病综合症、顽固性支哮、各种恶性淋巴瘤、淋巴细胞白血病。,3. 小剂量替代疗法:用于脑垂体功能减退症、艾迪生病、肾上腺皮质次全切手术后。 4. 隔日疗法:需长期服药的,将1日的总量隔日上午810时一次服完。,第二节 盐皮质激素,醛固酮 去氧皮质酮 对维持正常的水、电解质代谢起重要作用 临床上常与氢化可的松等合用治疗慢性肾上腺皮质功能减退症,
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