第十章 中枢神经系统药物概论,第三篇 作用于中枢神经系统药物,人体生命活动,神经,内分泌,中枢神经系统（CNS）,第一节中枢神经系统的细胞学基础,一、神经元(neuron) 功能：传递信息 树突 神经元 胞体 各种细胞器 轴索,二、神经胶质细胞(neurglia) 功能: (1)支持和绝缘;(2)维持神经组织内环境稳定；(3)在CNS发育中引导神经元走向；(4) 参与递质灭活;(5)参与修补过程;(6)参与神经精神疾病的发生和发展。 星形胶质(astrocyte) 胶质细胞 少突胶质(oligodendrocyte) 小胶质(microglia) 室管膜(ependymal),三、神经环路(neuronal circuit) 定义：不同神经元组成各种神经环路。 功能: 进行信息处理和传递。 关键部位：突触(synspse) 形式: (多次)辐射 (多次)聚合,四、突触与信息传递 突触 电突触 化学性突触 为CNS的主要形式 混合性突触,突触传递过程：神经递质的合成和贮存；突触前膜去极化及钙内流引起递质释放；递质与突触后膜受体结合产生效应；递质灭活或再循环等。,四、突触与信息传递 突触 电突触 化学性突触 为CNS的主要形式 混合性突触,突触传递过程：神经递质的合成和贮存；突触前膜去极化及钙内流引起递质释放；递质与突触后膜受体结合产生效应；递质灭活或再循环等。 信息 突触前膜 突触后膜,五、离子通道 神经细胞膜 电压门控性：对膜电位变化敏感 Na+ 配体门控性：,第二节 中枢神经递质及其受体 区分 神经递质（Neurotransmitter):神经末梢释放的、作用于突触后膜受体、导致离子通道开放并形成兴奋性或抑制性突触后电位的化学物质。特点：传递信息快、作用强、选择性高。 神经调质（Neuromodulator)：也是神经末梢释放，与受体结合后诱发缓慢的突触或突触后电位，不引起突触后生物效应，但可调制神经递质在突触前的释放或突触后的效应。特点：作用慢而持久、范围广。 神经激素（Nurohormone）：神经末梢释放后进入血液循环，在远隔靶器官发挥作用,乙酰胆碱（Acetylcholine, Ach),1.中枢Ach通路：两种类型（1）局部分布的中间神经元（纹状体、隔核、伏隔核、嗅结节等）；（2）胆碱能投射神经元（基底前脑复合体和胆碱能脑桥中脑被盖复合体） 2.中枢Ach受体：M受体（90）M1M5受体、M1、M3、M5通过G蛋白经PKC通路，IP和DG为第二信使，M2、M4通过Gi抑制胞内cAMP作用于离子通道；N受体（10）目前尚不清楚。 3.中枢Ach功能：与觉醒、学习、记忆和运动调节有关。,Gamma-氨基丁酸（gamma-butylamino acid, GABA),GABA类型:GABAA、GABAB、GABAc 1.GABAA受体：为脑内的主要形式，与N受体相似，含（rp）亚基，中间形成Cl-通道。 亚基有BZ 结合点，亚基有、苯巴比妥、印防己毒素等离子阻滞药、类固醇激素和兴奋剂结合点。 2.GABAB受体和GABAc受体：GABAB受体激活后与G蛋白通过第二信使作用；GABAc受体仅存在于视网膜， 与Cl-内流有关。,兴奋性氨基酸谷氨酸（Glutamate，Glu）,1.配体门控离子通道受体：分为三类：(1)NMDA受体，(2)AMPA受体，（3）KA受体 2.亲代谢性谷氨酸受体（mGluR）：与G蛋白耦联，被激活后影响磷酸肌醇代谢或腺苷酸环化酶活性。分三组8种，I组：mGluR1和mGluR5，通过PLC通路；II组：mGluR2和mGluR3，通过Gi通路；III组：mGluR6,7,8, 也是通过Gi，此组可被L-AP4所选择性激活，故称AP4受体。,去甲肾上腺素（Noradrenaline，NA）,1.部位：集中在脑桥和延髓，尤其在蓝斑核，由此发出三束投射纤维。 2.功能：直接提高兴奋性输入 间接地（通过解除局部通路的抑制性神经元的抑制）,多巴胺（Dopamine，DA）是帕金森病、精神分裂症、药物依赖和成瘾的重要靶点,1.中枢AD通路：四条(1) 中脑皮层，(2)中脑边缘，(3) 黒质纹状体，(4)结节漏斗。 2.功能：控制人类精神活动，调控情绪反应，参与认知、思想、感觉、理解和推理能力的调控。 3.受体及亚型：D1样(D1-like)受体（D1和D5）， D2样(D2-like)受体（D2，3，4）,5-羟色胺（5-Hydroxytryptamine，5-HT）是精神病（抑郁）重要靶点,1.中枢分布：脑桥、延脑中线旁中缝核、黒质等。 2.功能：参与心血管活动、觉醒睡眠、痛觉调控，下丘脑垂体的神经内分泌。 3.受体及亚型：5HT1受体 5HT2受体 5-HT3受体 5-HT4-7受体,组胺（Histamine，H）,1.中枢分布：下丘桥、中脑的网状结构 2.功能：控制人类精神活动，调控情绪反应，参与心血管活动、觉醒睡眠、痛觉调控。 3.受体及亚型：H1受体 H2受体 Gq（PLC） H3受体 Gs （cAMP）,神经肽（Neuropeptides，NP）,1.功能：神经激素（少数） 神经递质或调质(多数)：脑啡呔、内啡呔 2.特点：起效、降解缓慢，作用时间较长。 3.受体：阿片受体 递质与神经肽作用相辅相成，使信息加工更精细，调节活动更精确、协调、和谐。,中枢神经系统药物作用的靶点,1.递质的合成、贮存、释放和灭活：通过递质的四个环节实现对突触信息传递的抑制和加强。 2.递质作用的受体：药物既可激动受体，也可阻断受体。 3.药物作用的选择性：神经递质和受体分布有一定的特异性。,中枢神经系统药理学特点,特点,说明,药物使之兴奋或抑制,兴奋性自弱到强表现为欣快、失眠、不安、幻觉、妄想、躁狂，惊厥等；抑制则表现为镇静、抑郁、睡眠、昏迷等。,进化程度高的脑组织对药物敏感性高,大脑皮层的抑制功能又比兴奋功能敏感，易受药物影响。,延脑的生命中枢对药物较稳定,药物可对中枢某种功能有选择性作用,只有在极度抑制状态时才出现血压下降、呼吸停止。,如镇痛、抗精神病、解热等。,主要影响突触传递功能,大多数中枢药物的作用方式是影响突触化学传递的某一环节。,兴奋或抑制产生的机制较多,使抑制性递质释放增多或激动抑制性受体，均可引起抑制性效应，反之，则引起兴奋；凡是使兴奋性递质释放增多或激动兴奋性受体，引起兴奋效应，反之，则导致抑制。,第十一章 镇静催眠药,Sedatives and Hypnotics,是一类中枢神经系统抑制药。,镇静药（sedatives）：患者兴奋不安 安静。 催眠药（hypnotics）：诱导失眠患者入眠或延长睡眠。 两者无本质区别，仅有量的差别。,一.觉醒与睡眠的生理过程,觉醒的维持：主要通过脑干网状结构上行激动系统的作用，再通过丘脑非特异投射系统而维持大脑的兴奋。 睡眠是如何产生？目前认为是一种主动过程，CNS存在睡眠中枢（脑干尾端），这一部位向上传导可作用于大脑皮层，是其产生抑制（称上行抑制系统）。,睡眠的时相,非快动眼睡眠（慢波睡眠）NRMS（SWS） 快动眼睡眠（快波睡眠）RMS（FWS） 正常： 觉醒 RMS NRMS,RMS有一定的生理意义,会出现间断性阵发性表现，如眼球快速运动； 与人的梦境有关； 在整个睡眠过程中总时间相对恒定，大约120分钟，若人为地缩短RMS，可产生代偿性延长（反跳）。,二.镇静催眠药的分类,苯二氮卓类 巴比妥类 其他镇静催眠药,第一节 苯二氮卓类（benzodiazepines）,为1，4苯并氮卓的衍生物，临床常用于镇静催眠的药物： 长效 地西泮（diazepan） 氟西泮（flurazepan） 中效 氯氮卓（chlordiazepoxide） 奥沙西泮（oxazepan） 短效 三唑仑（triazolam） 艾司唑仑（estazolam）,一.药理作用和临床应用,1.抗焦虑：低于镇静剂量，作用部位是边缘系统。 临床可用于焦虑症 2.镇静、催眠 入睡时间 持续睡眠 与巴比妥类比较： 不明显缩短RMS，停药极少出现“反跳”； 剂量加大，不会出现麻醉； 呼吸抑制作用小。 临床可用于各种原因所致的失眠。,药理作用和临床应用,3.抗惊厥 地西泮小剂量可对抗戊四唑引起的阵挛， 用于破伤风、子痫、小儿高热惊厥；可作为癫痫持续状态的首选药。 4.中枢性肌松作用 本类药物可缓解猫去大脑僵直，也可缓解人大脑损伤所致的肌肉僵直。 可用于大脑或脊髓损伤或腰肌劳损所致肌肉痉挛。,药理作用和临床应用,5.麻醉前给药 地西泮具有抗焦虑、镇静、催眠作用，且还有中枢性肌松作用，可增加麻醉效果。效果优于吗啡和氯丙嗪。,作用机制,放射性配体结合试验证明，CNS存在苯二氮卓受体（BZ-R），其分布以皮层最多，其次为边缘系统和中脑，再次脑干和脊髓。与GABAA受体的分布一致。,GABAA receptor,Cl- channel,Benzodiazepine（BZ）,GABA,GABA binding site,BZ binding site,BZ binding site empty,BZ binding site activated,作用机制,已知GABAA受体有5个亚基构成 Cl- 通道，含5个结合点，（GABA、BZ-R、巴比妥类、印防己毒素和神经甾体化合物结合点。 一般认为BZ作用于不同部位的BZ-R产生各种药理作用：抗焦虑作用于边缘系统；镇静、催眠作用于脑干等；中枢肌松作用和抗惊厥作用部位是皮层、脊髓等。,二.体内过程,本类药物口服吸收较好，以三唑仑吸收最快； 肌肉注射，吸收慢而不规则； 若急需发挥作用，应静脉给药。 脂溶性高，可通过BBB和FB； 本类药物与血浆蛋白结合率较高，以地西泮最甚约95%。 在肝内代谢，其代谢产物有活性 蓄积性 肝肠循环、脂肪贮存,三.不良反应,本类药物安全范围大，10倍治疗量仅出现嗜睡、头昏、记忆力下降； 大剂量可致共济失调； 过量中毒可致呼吸抑制。 长期使用，可产生耐受性，药物依赖性。故主张短期或间断性用药。 注意：本类与中枢抑制药、乙醇合用，其中枢抑制作用加强。 特异性解毒药：氟马西尼（flumazenil）为苯二氮卓受体拮抗剂。,第二节 巴比妥类,巴比妥酸的衍生物。 O C N C5 2C O C N O 1）C5上的氢被取代后才显示镇静作用；2）若其中一个被苯环取代，具有抗癫痫作用；3）烃基上有分支或双键，脂溶性增加；4）C2的氧被硫取代，脂溶性更大。,一.体内过程,口服 全身 脑 肌注 胎儿 长效：苯巴比妥 根据脂溶性分 中效：戊巴比妥、异戊 短效：司可巴比妥 超短效：硫喷妥 主要在肝内代谢，本身是肝药酶的诱导剂，部分以原形经肾排泄。,二.药理作用,是普遍性中枢抑制药。随着剂量的增加，相继出现镇静、催眠、抗惊厥和麻醉作用，甚至延髓麻痹。 机制：主要抑制多突触反应，增强抑制。通过增强GABA介导的Cl-内流（开放时间延长；减弱谷氨酸介导的除极。 高浓度的巴比妥类和乙醇可直接使通道开放，故乙醇中毒禁用巴比妥类药。,三.临床应用,目前很少用于镇静、催眠； 苯巴比妥、戊巴比妥用于惊厥和癫痫持续状态； 硫喷妥静脉给药用于诱导麻醉。,四.不良反应,安全性远不如苯二氮卓类 1.宿醉 2.反跳（明显缩短RMS） 3.耐受性 诱导肝药酶 机体对药物产生适应性 4.依赖性 精神依赖 身体依赖 5.呼吸抑制 禁用于严重肺功能不全、支气管哮喘和颅脑损伤。,四.不良反应,6.急性中毒和解救 口服大剂量（510倍治疗量）或静脉给药过量，可引起急性中毒，严重表现昏迷、反射消失、呼吸抑制。 排毒 消化道：洗胃、导泻（Na2SO4) 血液透析