National Institutes for Food and Drug Control 人用狂犬病疫苗质量控制研究人用狂犬病疫苗质量控制研究 李玉华李玉华 中国食品药品检定研究院中国食品药品检定研究院 2015年年11月月19-20日日 广州广州 National Institutes for Food and Drug Control 主要内容主要内容 狂犬病在我国的流行情况及疫苗的作用探讨狂犬病在我国的流行情况及疫苗的作用探讨 狂犬病疫苗的生产情况及特点狂犬病疫苗的生产情况及特点 狂犬病疫苗质量控制狂犬病疫苗质量控制 狂犬病疫苗质量控制方法的研究狂犬病疫苗质量控制方法的研究 National Institutes for Food and Drug Control 狂犬病是由狂犬病病毒感染引起神经系统损伤性疾病，狂犬病是由狂犬病病毒感染引起神经系统损伤性疾病， 一旦发病，几乎一旦发病，几乎100%死亡，死亡， 给人们的健康构成了给人们的健康构成了严重威胁严重威胁。 历史上出现了历史上出现了3 3次流行发病高峰：次流行发病高峰：19561956年年(1942(1942例例) )、19811981年年(7037(7037例例) )、20072007年年(3300(3300例例) ) 19811981年达到建国以来最高发病水平年达到建国以来最高发病水平,7000,7000余例。余例。 19901990年代中期，疫情得到有效控制，年代中期，疫情得到有效控制，19961996年仅报告年仅报告159159例。例。 “疫苗大量使用“疫苗大量使用/ /疫苗效价提高疫苗效价提高/ /政府出台限制养犬条例等”政府出台限制养犬条例等” 20072007年，再次升高达到年，再次升高达到33003300例例/ /年：之后采取了一系列联防措施、养犬管理、疫苗暨年：之后采取了一系列联防措施、养犬管理、疫苗暨 被动免疫制剂质量监管等。被动免疫制剂质量监管等。 我国人用狂犬病疫苗流行及疫苗效果我国人用狂犬病疫苗流行及疫苗效果 我国我国19501950- -20142014年报告狂犬病年报告狂犬病 National Institutes for Food and Drug Control 狂犬病疫苗质量的提高使狂犬病疫情大幅度下降狂犬病疫苗质量的提高使狂犬病疫情大幅度下降 系列举措促进了狂犬病疫苗质量的显著提高系列举措促进了狂犬病疫苗质量的显著提高。 20052005年狂犬病疫苗实施批年狂犬病疫苗实施批签发，有签发，有佐剂疫苗停止签发佐剂疫苗停止签发。 20072007年加强监管，多次飞行抽检年加强监管，多次飞行抽检。 20092009年年DNADNA残留纳入批批检残留纳入批批检。 上市后疫苗的市场监督评价性抽验。上市后疫苗的市场监督评价性抽验。 20102010年药典增加了抗生素、宿主蛋白年药典增加了抗生素、宿主蛋白指标、放行效价指标、放行效价不低于不低于 4.0IU/4.0IU/剂剂。 狂犬病狂犬病疫情自疫情自20072007年达到高峰以后，自年达到高峰以后，自20082008年持续下降年持续下降，20122012年年 全国报告全国报告14001400例狂犬病例；例狂犬病例；20142014年全国报告年全国报告924924例狂犬病例。例狂犬病例。 20142014年发病数年发病数首次首次降低到降低到924924例例，比比20072007年高峰期下降了年高峰期下降了234%234%。 National Institutes for Food and Drug Control 我国人用狂犬病疫苗的生产现状我国人用狂犬病疫苗的生产现状 企业名称企业名称生产用毒种生产用毒种细胞病毒培养细胞病毒培养生产基质生产基质规格剂型规格剂型程序程序 辽宁成大辽宁成大PVPV发酵罐发酵罐VeroVero细胞细胞 0.5ml/0.5ml/支，冻干，支，冻干， 0.5ml/0.5ml/支，液体支，液体 5 5针、针、4 4针针 广州诺诚广州诺诚aGaG发酵罐发酵罐VeroVero细胞细胞1.0ml/1.0ml/支，冻干支，冻干5 5针针 辽宁依生辽宁依生CTNCTN转瓶转瓶VeroVero细胞细胞0.5ml/0.5ml/支，冻干支，冻干5 5针针 吉林迈丰吉林迈丰aGaG发酵罐发酵罐VeroVero细胞细胞1.0mL/1.0mL/支，支， 液体液体5 5针针 长春长生长春长生aGaG发酵罐发酵罐VeroVero细胞细胞1.0mL/1.0mL/支，支， 液体液体5 5针针 宁波荣安宁波荣安aGaG转瓶转瓶VeroVero细胞细胞1.0mL/1.0mL/支，支， 液体液体5 5针针 吉林亚泰吉林亚泰aGaG转瓶转瓶PHKPHK细胞细胞1.0mL/1.0mL/支，支， 液体液体 5 5针针 大连汉信大连汉信aGaG转瓶转瓶PHKPHK细胞细胞1.0mL/1.0mL/支，支， 液体液体5 5针针 兰州所兰州所aGaG转瓶转瓶PHKPHK细胞细胞0.5ml/0.5ml/支，冻干支，冻干5 5针针 河南远大河南远大aGaG 转瓶转瓶PHKPHK细胞细胞1.0ml/1.0ml/瓶瓶 液体液体5 5针针 中科生物中科生物aGaG 转瓶转瓶PHKPHK细胞细胞1.0ml/1.0ml/瓶瓶 液体液体 5 5针针 成都康华成都康华 PMPM发酵罐发酵罐MRCMRC- -5 51.0ml/1.0ml/瓶瓶， 冻干冻干5 5针针 National Institutes for Food and Drug Control 人用狂犬病疫苗的生产工艺及质控点人用狂犬病疫苗的生产工艺及质控点 保护剂研制保护剂研制 病毒培养病毒培养 种毒种毒 收获病毒收获病毒液液 半成品质量控制半成品质量控制 柱层析纯化柱层析纯化 澄清过滤澄清过滤 冷冻干燥冷冻干燥 成品质量控成品质量控 超滤浓缩超滤浓缩 灭活灭活 VeroVero PHKC PHKC MRCMRC- -5 5 转瓶、细胞工厂、生物反应器转瓶、细胞工厂、生物反应器 CTNCTN、PVPV、aGaG、PMPM株株 National Institutes for Food and Drug Control 国内人用狂犬病疫苗生产工艺国内人用狂犬病疫苗生产工艺 National Institutes for Food and Drug Control 我国人用狂犬病疫苗的质量管理我国人用狂犬病疫苗的质量管理 上市前 疫苗上市许可疫苗上市许可 许可证制度许可证制度 上市 批签发制度批签发制度 上市后 国家计划性抽验国家计划性抽验 中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法 中华人民共和国药品管理法实施条例中华人民共和国药品管理法实施条例 中华人民共和国药品中华人民共和国药品注册注册管理管理办法办法 药品非临床试验质量管理规范（药品非临床试验质量管理规范（GLP） 药品临床试验质量管理规范（药品临床试验质量管理规范（GCP） 中华人民共和国药典中华人民共和国药典 药品生产质量管理规范（药品生产质量管理规范（GMP） 生物制品批签发管理办法生物制品批签发管理办法 疫苗流通和预防接种管理条例疫苗流通和预防接种管理条例 药品不良反应报告和监督管理办法药品不良反应报告和监督管理办法 .法规、条列等等法规、条列等等 制度及措施制度及措施 法规法规 National Institutes for Food and Drug Control 20112011- -20152015年批签发情况年批签发情况 National Institutes for Food and Drug Control 2011年年-2015年批签发批次和人份数及其变化年批签发批次和人份数及其变化 企业企业细胞细胞 基质基质 剂型剂型规格规格2011201120122012201320132014201420152015 批批人份人份批批人份人份批批人份人份批批人份人份批批人份人份 辽宁成大辽宁成大 Vero Vero 冻干冻干0.50.52121100.6100.6282848.448.4228228287.6287.67575138.5138.5249249521.7521.7 液体液体0.50.5117117669.2669.2345345798.2798.2115115291.1291.1179179483.6483.6121121282.7282.7 长春长生长春长生 冻干冻干0.50.58585212.6212.67373231.6231.6 液体液体0.50.54 43.03.011118.28.2 宁波荣安宁波荣安冻干冻干1.01.0404078.878.8100100210.7210.7 液体液体1.01.0131314.414.43 35.95.91 12.12.1 广州诺诚广州诺诚冻干冻干1.01.06565116.8116.8131131286.3286.35959119.3119.3149149301.2301.24949107.9107.9 吉林迈丰吉林迈丰液体液体1.01.0131310.610.6939375.175.1717185.285.23 34.64.63 32.32.3 河南远大河南远大 PHKCPHKC 液体液体1.01.0262633.233.2646452.752.7 中科生物中科生物液体液体1.01.0232317.217.2 大连汉信大连汉信液体液体1.01.0525237.637.6373724.224.2323218.718.715159.19.1 兰州所兰州所液体液体1.01.08 831.531.5101027.027.0 成都康华成都康华MRCMRC- -5 5冻干冻干1.01.03 36.36.3141421.021.0 印度诺华印度诺华鸡胚鸡胚 细胞细胞 冻干冻干1.01.0151517.217.2292931.031.0 合计合计4474471262.41262.49029021814.01814.06156151074.01074.06026021342.81342.86966961447.61447.6 National Institutes for Food and Drug Control 我国人用狂犬病疫苗的质量控制我国人用狂犬病疫苗的质量控制批签发批签发 为了加强狂苗质量管理，为了加强狂苗质量管理，20052005年年8 8月国家药监局将狂犬病疫苗月国家药监局将狂犬病疫苗 作为第一个二类疫苗纳入批签发管理。作为第一个二类疫苗纳入批签发管理。 批签发前提：药品批文号、批签发前提：药品批文号、GMPGMP证证 批签发方式：采用批记录摘要审查批签发方式：采用批记录摘要审查和实验室和实验室检验相结合检验相结合 批记录批记录审查审查+ +部分部分检验检验 （中检院）（中检院） 批记录批记录审查审查+ +全全检检验：新检检验：新申请批签发、工艺申请批签发、工艺发生变更、发生变更、 质量质量出现出现偏差等偏差等（中检院）（中检院） 无菌和异常毒性检查（授权的省药检所）无菌和异常毒性检查（授权的省药检所） 批批全检批批全检（进口（进口疫苗，中检院）疫苗，中检院） 依据：依据：企业注册标准和国家药典企业注册标准和国家药典 National Institutes for Food and Drug Control 检验项目检验项目质量标准质量标准检验方法检验方法 鉴别试验鉴别试验采用酶联免疫法检查，应证明含