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第八章 镇 痛 药,Analgesics,镇 痛 药,麻醉性镇痛药 呕吐, 便秘 成瘾性 产生欣快幻觉 耐受性, 呼吸抑制 麻醉药管理条例,镇 痛 药,镇痛作用强大,临床用于锐痛-严重的创伤、或烧伤及内脏痉挛和肿瘤引起的剧烈疼痛 作用于CNS, 选择性抑制或消除痛觉。减轻由疼痛引起的紧张、焦虑等情绪,不影响意识,镇痛药的作用机理,激动中枢 阿片受体,阿片 受体,药物,镇痛药的作用机理,: 烦躁不安,瞳孔散大,幻觉、兴奋,呼吸频率增快,血压增高; :介导镇痛、呼吸抑制、欣快感 1:镇痛 2:呼吸抑制作用,心率减慢,欣快感、依耐性 :镇痛,镇痛药的起源,公元前200年古希腊人用罂粟的浆汁(阿片)来治疗疾病,镇痛药的起源,1803,药剂师Surturner从鸦片中分离到吗啡 (Morpheus-Morphine,吗啡) 1833 工业化生产 1968, 确证吗啡的结构,镇痛药物分类,一.吗啡及其衍生物 二.合成镇痛药 三.内源性阿片样物质,第一节 吗啡及其衍生物 Morphine and its Derivatives,一)吗啡的结构和性质,6,一)吗啡的结构和性质,左旋吗啡,1.五个环,五个手性中心 2.I,II,IV共平面 3.V,椅式,前方 4.III,船式,后方,I,II,IV,V,III,理化性质,针状无色结晶,难溶于水、苯、醚、氯仿;易溶于热乙醇;D=-130.9,吗啡的酸碱两性,碱性,酸性,经60多次试验,用酸水提取,经氨水沉淀得到; 阿片中含量约9-15%,吗啡的不稳定性,光、金属离子 、中性和碱性条件下促进氧化,3-酚羟基 (双吗啡),氧化 N,3,双吗啡,毒性较大,O/hv,吗啡的不稳定性,呋喃环开环 PH3 阿扑吗啡,H+,阿朴吗啡,兴奋呕吐中枢, 起到催吐的作用 治疗吞服毒物 而不能施行洗胃术的病人。,制剂要求,PH3-5 避光 中性玻璃 充氮和焦亚硫酸钠 EDTA-Na,吗啡的代谢,很强的首过效应,硫酸和葡萄糖醛酸6:1, IA,葡萄糖醛酸,A,去甲吗啡, DA,适应症,治疗严重、急性和慢性疼痛最普遍的镇痛药 10mg (im), T1/2=3 h,HCI/H2SO4,副作用,Mu () 受体激动剂,一次5-10mg,一天少于15mg; 呕吐 便秘 产生欣快幻觉 耐受性,依赖性 呼吸抑制 麻醉药管理条例,理想的镇痛药,治疗严重疼痛,但是没有便秘、产生欣快幻觉、耐受性、依赖性和呼吸抑制的副作用;,选择性激动剂,Mu () : 1:疼痛 2:呼吸抑制、欣快感 Kappa() : 疼痛 Delta():疼痛 、呼吸抑制、欣快感,吗啡的结构改造,Molecular strip tease,二) 吗啡的衍生物-结构的限制 关键药效基团必须保留,受体结合模式,必须是左旋体,二) 吗啡的衍生物-结构的扩展,3,6,7,8,17,结构的修饰,3-羟基的修饰,烷基化 活性和成 瘾性均下降,H=CH3 可待因20% H=CH2CH3 狄奥宁,3,可待因,CH3O,10%, O-脱甲基 CYP2D6,N-脱甲基,弱的mu 受体激动剂 镇痛活性只有吗啡的20% 用于治疗中等程度的疼痛 止咳药 口服,3-羟基的修饰,欣快感上升,HIV ,1898, Bayer,C环的修饰,双键还原,活性增强,H6=-C=O 氢吗啡酮(8 fold, ) 14 -OH 羟吗啡酮, (10 fold, ),6,14,C,蒂巴音,E环的修饰,3-5 carbons,Receptor binding model,受体结合模式,17-N取代基,N的取代基的改变 可从激动剂变为拮抗剂,盐酸纳洛酮 Naloxone Hydrochloride,HCI,Mu受体拮抗剂,盐酸纳洛酮,理化性质:白色粉末,左旋体D-170-181; 临床用途:麻醉药过量解毒剂,吗啡类药物中毒的解毒剂。,结构简化,3,6,7,8,17,第二节 合成镇痛药 Synthetic Analgesics,合成镇痛药的分类,1),吗啡喃类Morphinan 2),苯并吗喃类Benzomorphane 3), 4-苯基哌啶类4-phenylpiperidine 4), 4-苯胺哌啶类anilidopiperdines 5),二苯基庚酮Diphenylheptanone,1),吗啡喃类Morphinan,布托啡诺( Butorphanol),强的 受体激动剂 受体拮抗剂,D,双重激动剂-拮抗剂,布托啡诺,活性比吗啡强6倍 呼吸抑制和成瘾性小于完全的mu受体激动剂 副作用: 镇静,呕吐,布托啡诺,-OH, IA,T1/2=34 hr,2) 苯并吗喃类 喷他佐辛Pentazocine,镇痛新, Talwin,IV,III,喷他佐辛Pentazocine,有旋光性,左旋体 活性为右旋体的20倍 易溶于氯仿,甲醇和乙醚,喷他佐辛,mu 受体弱拮抗剂 (1/30 naloxone) kappa 受体激动剂 (1/6 Morphine) 镇痛效力为吗啡的1/3 副作用小 第一个用于临床的 非麻醉镇痛药,喷他佐辛,烦躁不安,血压升高和心跳加快 与吡苄明合用产生欣快感但减弱烦躁不安,喷他佐辛的代谢,T1/2= 34 hr 口服剂量:注射剂量= 2:1,结和反应,IA,-OH,-COOH,IA,3), 4-苯基哌啶类 盐酸哌替啶,Pethidine,IV,III,II,度冷丁,盐酸哌替啶 Hydrochloride Pethidine,1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐,哌替啶理化性质,白色结晶,mp.186-190 溶于水、乙醇、氯仿,不溶于乙醚;,哌替啶稳定性,常温下稳定但易吸潮 PH=4.5-5.5 PH4,酯键水解; 加Na2CO3,游离碱 , mp.30-31C,,哌替啶代谢,水解结合反应,去甲基和结合反应,由于首过效应,生物利用度低,50%,注射使用,哌替啶临床用途,典型的 mu受体激动剂: 活性只有吗啡的10%; 产科的无痛分娩 (childbirth,25mg) 麻醉药,麻醉诱导 中枢兴奋 欣快症,哌替啶的合成,哌替啶的结构修饰,1. N-引入大基团氟哌啶醇 2. ester amide 苯胺基哌啶类:镇痛活性最强,4), 4-苯胺哌啶类 枸橼酸芬太尼,4-苯胺哌啶,N-苯基-N1-(2-苯乙基)-4-哌啶基丙酰胺 枸橼酸盐,枸橼酸芬太尼,白色的结晶,溶解于水和甲醇 mp.149-151C,枸橼酸芬太尼适应症,mu 激动剂 ,80吗啡,用于严重的疼痛 麻醉药 眩晕,恶心,舒芬太尼治疗指数最高,安全性好;阿芬太尼和舒芬太尼 ,作用迅速,维持时间短,临床通常用于手术中辅助麻醉。,瑞芬太尼Remifentanil,96, Glaxo-Wellcome A agonist Rapid onset Potency 10002000* Pethidine A pain-killer, Anesthetic inducer Shorter duration of action 10-45min,5), 二苯基庚酮 Diphenylheptanone 盐酸美沙酮Methadone,盐酸美沙酮Methadone,4,4-二苯基-6-二甲胺基-3-庚酮盐酸盐,盐酸美沙酮Methadone,美散痛,非那酮, 阿米酮,芬那酮 含有一个手性碳,左旋 体活性是右旋体的20倍,美沙酮的代谢,脱甲基/ CYP450/IA,醇 dehydrogenase/A,T1/2=19hr Once a day dosing is expensive,美沙酮的代谢,美沙酮的代谢,LAAM口服一次抑制戒断状态3天,左旋乙酰美沙醇 Levo-alpha-acetylmethadol,口服起效慢 75-100mg LAAM口服一次抑制戒断状态3天,美沙酮临床用途,mu 受体激动剂 口服和注射同样有效 适用于创伤、手术和晚期癌症等所致的剧痛 治疗吸毒成瘾者,第三节 阿片受体和阿片样物质Opiate Receptors and Opiate-Like Substances,阿片受体和内源性镇痛物,1974 亮氨酸脑啡肽 H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH 甲硫氨酸脑啡肽 H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH 内啡肽:共有20多种,甲硫胺酸脑啡肽,镇痛药与阿片受体,平坦的芳环,碱性中心,烃基突出,镇痛药与阿片受体,镇痛药与阿片受体,1 平坦的芳环; 2 碱性中心,在生理条件下,形成阳离子;碱性中心和平坦的芳环在同一平面; 3 连接两部分的烃基突出与平面的前方;,本章重点,1、了解镇痛药物的发展;了解阿片受体和内源性的阿片样物质;熟悉镇痛药物的构效关系; 2、熟悉可待因、海洛因、纳诺酮、布托啡诺、曲马朵的结构及临床用途; 3、掌握镇痛药物的类型;掌握盐酸吗啡、盐酸哌替啶、枸橼酸芬太尼、盐酸美沙酮和喷他佐辛的结构、理化性质、体内代谢及临床用途; 4、掌握哌替啶的合成方法。,案例分析,作为社区医院的药剂师 小陈, 25岁,肿瘤晚期,刚刚般到本社区 为了控制疼痛,一直服用药物 1(4mg q 4-6h),社区医生建议他换用药物 2.,1, 1 和 2的作用靶点各是什么? 2, 你认为换用药物2的优点是什么 ? 3, 你是否赞同社区医生的处方?为什么? 4, Should you be worried about the possibility of opioid addiction in CB,1,2,Butorphanol,
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