APASL 慢加急性肝衰竭共识草案及其评述第三军医大学西南医院感染病科 王宇明 张南本届 APASL 会议不仅公布了 亚太乙肝防治指南,还公布了 APASL 慢加急性肝衰竭(acute on chronic liver failure, ACLF)共识讨论草案。一些专家对 ACLF 定义、诱因、病理生理、临床表现、诊断、鉴别诊断、预后、处理及众多尚未澄清的问题进行了分析讨论,这对提高 ACLF 的研究水平,无疑具有重要价值。但必须指出,有关 ACLF 上述问题的共识,不可能局限在 APASL 范围之内,更不可能仅依靠少数国家的少数学者来完成,这些正是本次共识讨论的最大局限性。以下将介绍该共识草案的主要内容以及我们对其中不足之处的初步分析。慢加急性肝衰竭的 8 项定义一、 慢加急性肝衰竭定义1. 在慢性肝病(先前诊断或未诊断) 基础上,因急性诱因作用,临床表现为黄疸和凝血障碍,4 周内并发腹水和(或)肝性脑病。2. ACLF 的临床亚型包括:1 型 ACLF: 在发展为肝衰竭之前, 虽有慢性肝病但肝功能代偿良好;2 型 ACLF: 在发展为肝衰竭之前,已经存在失代偿肝硬化。二、 ACLF 急性诱因定义1. 感染性因素:嗜肝或非嗜肝病毒感染;乙型肝炎( 显性或隐性)或丙型肝炎再激活; 其他影响肝脏的感染因素。2. 非感染性因素:酒精:4 周内饮酒史;肝毒药物、中草药;自身免疫性肝炎或 Wilson 病发作;静脉曲张出血(未达成共识);外科手术。3. 未知的肝毒因素。三、 ACLF 慢性肝病定义1. 慢性肝病包括:所有病因引起的代偿性肝硬化;慢性肝炎; 非酒精性肝病;胆汁淤积性肝病和代谢性肝病。2. 慢性肝病不包括:脂肪变性。四、 ACLF 肝衰竭定义1. 黄疸:血清总胆红素5 mg/dl(85 mol/L)和凝血障碍国际标准化比率(INR)1.5 或凝血酶原活动度(PTA)40%。2. 腹水和脑病:由体格检查确定。五、 ACLF 病理生理1. 脂多糖(即内毒素) 诱发的肝细胞凋亡,循环障碍引发的缺血性损伤。2. 自发性腹膜炎:可引发脓毒症或全身炎症反应。六、 ACLF 临床表现1. 肝功能异常:黄疸、低蛋白血症、腹水。 2. 循环障碍:在 ACLF 中,肝硬化循环改变进一步加重。相关研究证明,分子吸附再循环系统(MARS)可以通过有效地改善 ACLF 的血液动力学,提高患者生存率。3. 多器官衰竭:门体分流型肝性脑病(PSE);肝肾综合征(HRS) 。4. 高病死率。七、 ACLF 鉴别诊断1. 与急性肝衰竭(ALF)相鉴别:ALF 是指预先不存在肝硬化的患者出现凝血异常(通常 INR1.5)、不同程度的意识改变(脑病),疾病持续时间少于 26 周。Wilson 病患者、垂直获得性 HBV 感染者或自身免疫性肝炎患者尽管存在肝硬化可能,但如果被诊断时间小于 26 周,也可包括在 ALF 之内。2. 与失代偿肝硬化相鉴别 :ACLF 必须与慢性失代偿性肝病( 即失代偿性肝硬化) 进行区别。虽然两者均属于在慢性肝病基础上发生的肝衰竭,但其病程特点明显不同。慢性失代偿性肝病表现为肝功能缓慢进行性逐步下降,直至不可逆性的肝衰竭。而 ACLF 是指慢性肝病( 通常是指肝硬化) 患者在肝脏功能变化处于相对稳定的状态下,因各种急性损伤,如乙型肝炎病毒(HBV) 突破、特异性免疫应答激活、合并其他肝炎病毒感染、药物性肝损害、酒精性肝损害或身体其他部位的感染和炎症等,导致肝脏功能迅速恶化直至肝衰竭。八、 ACLF 不同亚型预后区别Kamath 认为 1 型和 2 型肝衰竭患者在病程、人工肝治疗效果及结局方面存在差异。尚在讨论中的 11 个问题一、肝活检Archana Rastogi 认为 ,ACLF 的组织病理学表现多种多样,肝活检对于确定病因是重要的辅助检查措施,他建议对于 ACLF 个体应尽可能施行肝活检。二、ACLF 的血液动力学Ashish 认为,测定 ACLF 的肝静脉压力梯度值(HPVG)可用于鉴别代偿性和失代偿性肝硬化。高度静脉曲张提示患者预后较差。Kamath 认为,HPVG 测定后有可能引发感染或炎症。Jalan 认为肝脏血液动力学改变与患者死亡相关。三、 疾病严重性评估Hamid 建议将 ACLF 分为轻度、中度和重度,这将有助于确定治疗方案。他认为评估 ACLF 严重性最好的分类方法是从疾病发生开始分为多个时间点。Sarin 建议将 ACLF 分为轻度( 无器官衰竭)、中度(1 个器官衰竭 )和重度(1 个以上器官衰竭)。四、 ACLF 的预后因素Kamath 认为患者预后依赖于肝病的严重程度和急性损害的性质,他建议须早期发现 ACLF 前期患者;多器官衰竭提示预后不良;基于器官衰竭的评分系统在 ACLF 早期不够敏感; 早期干预治疗有助于改善患者预后。五、 ACLF 严重性评分John 认为,虽然脓毒症相关性器官衰竭 (SOFA)评分和急性生理及慢性健康评分(APACHE)最初不是用来评价肝病严重性的工具,但仍可用于 ACLF 预后评估。 John 还认为,全身炎症反应综合征、游离肌动蛋白 Gc 蛋白水平、SOFA 基线和 24 小时变化也是判断急性严重性的指标; 除此之外靛氰绿清除率可以反映肝脏灌注和肝功能状态,与 APACHE相比在预测 ICU 病人存活方面显示有较高的预测精度。六、 ACLF 的结局Hitendra 认为,30%50%的病人发生肝脏相关并发症,多数病人死于多器官功能衰竭。未经治疗的 ACLF 患者 75%死亡。七、 ACLF 的治疗Piyawat Komolmit 认为,ACLF 的治疗包括:一般支持治疗; 防止并发症的发生;特殊并发症的治疗;延缓疾病进展包括相关疾病的治疗、人工肝支持系统治疗和肝移植前准备。八、 ACLF 患者的肝移植Fan 认为 ,需要肝移植的患者应选用英国皇家学院标准(KCH)进行评估,对于肝肾综合征应实施早期干预。未达标准的患者如果出现以下情况应及早进行肝移植:血液动力学不稳定; 需要大剂量血管收缩剂;严重的细菌感染或真菌感染;脑水肿和颅内出血的病人。九、 ACLF 患者的抗病毒治疗Samir Shah 认为,对于乙型肝炎相关 ACLF 应进行抗病毒治疗。拉米夫定可以短期应用 ,但考虑长期效果和耐药等问题可应用恩替卡韦。对接受化疗的 HBsAg 阳性病人推荐进行预防性抗病毒治疗。十、 ACLF 的肾衰竭治疗对 ACLF 伴肾衰竭者,Wai 提出可采取如下措施:ICU 监测;与患者本人和家属探讨活体肝移植的有关事项;适当的抗生素/抗真菌治疗;静脉应用白蛋白; 适当的营养支持治疗;如果血肌酐升高或尿量减少则采用特利加压素;纠正低血压;应用连续静脉-静脉血液透析治疗; 应用分子吸附循环(MARS) 系统治疗;除外肾前原因引起的肾功能衰竭;?輥?輯?訛肾脏替代治疗;?輥?輰? 訛特利加压素和白蛋白同时应用;?輥? 輱?訛对未行肝移植患者进行 MARS 支持治疗目前还存在争议。十一、 ACLF 的未来治疗Diedier Samuel 提出 ,对 ACLF 的未来治疗可采用标准体外肝支持系统 (MELS)和肝细胞移植治疗。Jalan 提出是否采用体外肝脏支持装置(ELAD)治疗? 这些措施治疗效果有待更多研究证实。评述:共识草案中的 6 点不足 ACLF 不应与肝衰竭割裂开来。目前国际上已将肝衰竭分成急性和慢性两大类,其中我国将前者分成急性肝衰竭(ALF)和亚急性肝衰竭(SALF),将后者分成慢加急性肝衰竭(ACLF)和慢性肝衰竭(CLF);英国 Williams 亦随之将肝衰竭分成急性肝衰竭(ALF)、ACLF 和慢性肝衰竭(CLF), 其中 ALF只包括起病 8 周以内肝衰竭 (9 周26 周归属如何未说明),而 ACLF 及 ALF 与我国定义几乎一致。 将 ACLF 分成 1、 2 型是否合理,缺乏循证医学证据,值得商榷。 对 CLF 如何分型,草案未予明确。2 型 ACLF 实际上与失代偿性肝硬化的后期相重叠。 按草案将血清总胆红素定为85 mol/L 是否恰当?因为失代偿性肝硬化或终末期肝病患者黄疸不一定突出,但在最后阶段(终末期)达到本标准者比比皆是。同时,迄今为止的报道发现,ACLF患者血清总胆红素升高十分突出,故众多学者提出其界定值应342 mol/L(20 mg/dl)。我国为了与多年的重型肝炎和肝衰竭标准相一致,在 2006 年肝衰竭指南中仍沿用171 mol/L 的标准。 如果以失代偿性肝硬化命名取代 CLF 命名(即取消 CLF 命名), 则将出现以下问题:从命名上看只有先承认 CLF 的存在,才可能有 ACLF;将 PTA40%,而血清总胆红素未达 85 mol/L 者从肝衰竭范畴中剔除不合适;部分失代偿性肝硬化或终末期肝病患者未见慢加急过程 ,即已达到 ACLF 2 型标准 ;即使上述病人缓慢进展的最后阶段,大部分可达 ACLF 2 型标准,但其病理生理过程并无明显变化,即并无慢加急过程。 既然 ALF 和 CLF 两大类肝衰竭的本质差异在于前者以肝坏死为主(无论是否将其分成 ALF和 SALF 两型),而后者则以失代偿为主(目前已公认可分为 ACLF 和 CLF 两型), 则理应将其明确区别开来。区别这两大类病理生理过程的意义,并不在于定义本身,而在于其处理、预后等诸多方面存在极大差异,不应混淆。