雷米普利的药理与临床雷米普利的药理与临床 肾素肾素- -血管紧张素系统血管紧张素系统 血管紧张素转化酶抑制剂的作用机制血管紧张素转化酶抑制剂的作用机制 ACEIACEI通过与通过与ACEACE的多个活性部位结合抑制的多个活性部位结合抑制ACEACE的活性。的活性。ACEIACEI对循环对循环 和组织的和组织的AngAng IIII的生成都有抑制作用。通过抑制的生成都有抑制作用。通过抑制AngIIAngII的生成，的生成， 产生以下效应产生以下效应： 扩张血管，降低外周血管阻力；扩张血管，降低外周血管阻力； AngIIAngII水平降低，对交感缩血管纤维末梢作用降低，去甲肾上腺素的水平降低，对交感缩血管纤维末梢作用降低，去甲肾上腺素的 释放减少，直接作用与中枢神经系统，抑制交感活性；释放减少，直接作用与中枢神经系统，抑制交感活性； 抑制和逆转心血管重构（抑制和逆转心血管重构（RemodelingRemodeling）；）； 抗动脉粥样硬化作用，抑制粥样斑块的形成，稳定斑块，改善血管抗动脉粥样硬化作用，抑制粥样斑块的形成，稳定斑块，改善血管 内皮功能，降低内皮功能，降低PAIPAI的活性，维持正常的纤维溶解平衡，抑制血管内的活性，维持正常的纤维溶解平衡，抑制血管内 血栓形成；血栓形成； 减少醛固酮合成，水钠潴留作用减弱，减轻心脏负荷；同时减轻醛减少醛固酮合成，水钠潴留作用减弱，减轻心脏负荷；同时减轻醛 固酮对心血管系统的不良影响；固酮对心血管系统的不良影响； 减少尿蛋白排泄，减轻间质纤维化，延缓肾功能恶化。减少尿蛋白排泄，减轻间质纤维化，延缓肾功能恶化。 血管紧张素转换酶抑制剂分类血管紧张素转换酶抑制剂分类 各种各种ACEIACEI的共同基本作用是与的共同基本作用是与ACEACE的活性部位的活性部位ZnZn2+ 2+结合，使之失 结合，使之失 活。其分类如下：活。其分类如下： 根据化学结构可分为：根据化学结构可分为： (1)(1)巯基类：卡托普利、阿拉普利等；巯基类：卡托普利、阿拉普利等； (2)(2)羧基类：依那普利、贝那普利等；羧基类：依那普利、贝那普利等； (3)(3)磷酸基类：福辛普利、磷酸基类：福辛普利、雷米普利雷米普利等；等； (4)(4)异羟肟基类：伊屈普利。异羟肟基类：伊屈普利。 根据药代动力学可分为根据药代动力学可分为 （1 1）经肾通道排泄：）经肾通道排泄： （2 2）经肝肾双通道排泄：）经肝肾双通道排泄： 根据根据ACEIACEI在血浆、组织中的相对亲和力可分为在血浆、组织中的相对亲和力可分为 （1 1）高亲和力）高亲和力 （2 2）低亲和力）低亲和力 喹那普利喹那普利 贝那普利贝那普利 雷米普利雷米普利 培垛普利培垛普利 赖诺普利赖诺普利 依那普利依那普利 福辛普利福辛普利 卡托普利卡托普利 高 低 Dzau VJ. et al. Am J Cardiol 2001;88(suppl):1-20 羧基ACEI的组织亲和力较高； 其中喹那普利、贝那普利、雷米普利的组 织亲和力最高； 巯基ACEI的组织亲和力较低； 有证据显示，组织ACE，尤其是血管系统 而不是循环中的ACE，是决定血流动力学 效应的主要因素，因而组织亲和力较高的 ACEI能更有效地通过抑制ACE而产生降压 疗效。 各种ACEI的组织亲和力 雷米普利的药代动力学特点雷米普利的药代动力学特点 口服本品至少有口服本品至少有50%-60%50%-60%在胃肠道吸收，食物可使其吸收略延在胃肠道吸收，食物可使其吸收略延 迟；迟； 本品为前体药，吸收后在肝内转化为活性比其大本品为前体药，吸收后在肝内转化为活性比其大6 6倍的代谢产物倍的代谢产物 雷米普利拉。雷米普利与雷米普利拉的血浆蛋白结合率分别为雷米普利拉。雷米普利与雷米普利拉的血浆蛋白结合率分别为 73%73%与与56%56%； 口服后口服后1 1小时内雷米普利血浓度达峰值，小时内雷米普利血浓度达峰值，3 3小时雷米普利拉血浓小时雷米普利拉血浓 度达峰值；度达峰值； 口服后口服后1 1小时内起作用，小时内起作用，4-6.54-6.5小时达峰作用，作用维持约小时达峰作用，作用维持约2424小时小时 。雷米普利的。雷米普利的T1/2T1/2为为5.15.1小时，雷米普利拉为小时，雷米普利拉为3-173-17小时，故雷米小时，故雷米 普利是一个长效的普利是一个长效的ACEIACEI，肾功能衰竭时，肾功能衰竭时T1/2T1/2更延长；更延长； 本品约本品约60%60%经肾清除，经肾清除，40%40%由粪便排出。由粪便排出。 本品为前体药，在体内水解为雷米普利拉，成为一种竞争性的血本品为前体药，在体内水解为雷米普利拉，成为一种竞争性的血 管紧张素转换酶抑制剂，使血管紧张素管紧张素转换酶抑制剂，使血管紧张素不能转换为血管紧张素不能转换为血管紧张素 ，结果血管阻力降低，醛固酮分泌减少，血浆肾素活性增高；，结果血管阻力降低，醛固酮分泌减少，血浆肾素活性增高； 高血压患者服用雷米普利后导致卧位和立位血压的下降。在服药高血压患者服用雷米普利后导致卧位和立位血压的下降。在服药 后的后的1-21-2小时小时内就产生明显的降压效应；内就产生明显的降压效应；峰值效应峰值效应出现在服药后出现在服药后 的的3-63-6小时小时；已显示治疗剂量的降压效应至少可以；已显示治疗剂量的降压效应至少可以维持维持2424小时小时。 雷米普利拉还抑制缓激肽的降解，也使血管阻力降低；雷米普利拉还抑制缓激肽的降解，也使血管阻力降低； 心力衰竭时本品扩张动脉与静脉，降低周围血管阻力或后负荷，心力衰竭时本品扩张动脉与静脉，降低周围血管阻力或后负荷， 减低肺毛细血管嵌压或前负荷和肺血管阻力，从而改善心排血量减低肺毛细血管嵌压或前负荷和肺血管阻力，从而改善心排血量 ，使运动耐量和时间延长。，使运动耐量和时间延长。 雷米普利的药效学特点雷米普利的药效学特点 定位：定位：ACEIACEI作为治疗高血压的一线药物，可用于治疗轻度至重度作为治疗高血压的一线药物，可用于治疗轻度至重度 的各型高血压，对于高血压合并糖尿病、心力衰竭、心肌梗死、的各型高血压，对于高血压合并糖尿病、心力衰竭、心肌梗死、 肾功能不全并蛋白尿等情况，肾功能不全并蛋白尿等情况，ACEIACEI是首选药物；是首选药物；JNC8JNC8明确提出，明确提出， 唯有唯有ACEIACEI是拥有全部是拥有全部6 6个强适应症（个强适应症（心力衰竭、心肌梗死后、冠心力衰竭、心肌梗死后、冠 心病高危因素、糖尿病、慢性肾病、预防卒中复发心病高危因素、糖尿病、慢性肾病、预防卒中复发）的抗高血压）的抗高血压 药。药。 雷米普利适用于：雷米普利适用于： 原发性高血压；原发性高血压； 急性心肌梗死急性心肌梗死2-92-9天后出现的轻天后出现的轻- -中度心力衰竭（中度心力衰竭（NYHA IINYHA II和和IIIIII） 雷米普利禁忌：有血管神经性水肿病史的患者，双侧肾动脉狭窄雷米普利禁忌：有血管神经性水肿病史的患者，双侧肾动脉狭窄 或单肾且伴肾动脉狭窄患者，左心室血液输入或输出减少，低血或单肾且伴肾动脉狭窄患者，左心室血液输入或输出减少，低血 压或循环状况不稳定的患者，妊娠及哺乳妇女。压或循环状况不稳定的患者，妊娠及哺乳妇女。 雷米普利的临床适应证、禁忌证雷米普利的临床适应证、禁忌证 用法用量用法用量 【原发性高血压原发性高血压】 起始剂量一般为起始剂量一般为2.5mg2.5mg晨服，如果该剂量血压不能恢复正常，可增加至每天晨服，如果该剂量血压不能恢复正常，可增加至每天5mg5mg；增；增 加剂量时应该有最小加剂量时应该有最小3 3周的间隔。维持剂量一般为每日周的间隔。维持剂量一般为每日2.5-5mg2.5-5mg，最大剂量不超过每日，最大剂量不超过每日 10mg10mg。 【急性心肌梗死后（急性心肌梗死后（2-92-9天）轻中度心衰（天）轻中度心衰（NYHA IINYHA II和和IIIIII）的治疗）的治疗】 起始每日剂量一般为起始每日剂量一般为2.5mg2.5mg，早晚分服。如果此起始剂量患者耐受，应该降低到，早晚分服。如果此起始剂量患者耐受，应该降低到 1.25mg1.25mg，早晚分服。，早晚分服。 根据患者的情况，剂量可增加。间隔根据患者的情况，剂量可增加。间隔1-21-2天剂量可加倍，至每日最大剂量天剂量可加倍，至每日最大剂量5mg5mg雷米普雷米普 利，早晚分服。利，早晚分服。 【给药方法和持续时间给药方法和持续时间】 不管什么时候就餐，足量液体吞服即可。依适应证和剂量的不同，指定的每日剂量可不管什么时候就餐，足量液体吞服即可。依适应证和剂量的不同，指定的每日剂量可 在早晨一次完全服用或分成两次（早晚各一次）服用。在早晨一次完全服用或分成两次（早晚各一次）服用。 对急性心肌梗死后出现心衰的患者，不得早于梗死后对急性心肌梗死后出现心衰的患者，不得早于梗死后2 2日内开始服用雷米普利片，但日内开始服用雷米普利片，但 也不应迟于梗死后也不应迟于梗死后1010天才开始服用。另外天才开始服用。另外建议给予雷米普利片至少建议给予雷米普利片至少1515个月个月。 不良反应和注意事项不良反应和注意事项 【不良反应不良反应】 较常见的有：头痛、眩晕、疲乏、嗜睡、咳嗽。最常见的停药原较常见的有：头痛、眩晕、疲乏、嗜睡、咳嗽。最常见的停药原 因为头痛和咳嗽；因为头痛和咳嗽； 少见的有：症状性低血压、体位性低血压、晕厥、心悸、周围性少见的有：症状性低血压、体位性低血压、晕厥、心悸、周围性 水肿、皮疹、皮炎、便秘、胃炎、焦虑、失眠、感觉异常、关节水肿、皮疹、皮炎、便秘、胃炎、焦虑、失眠、感觉异常、关节 痛、肌痛、哮喘等。神经血管性水肿罕见，如出现即应停药。痛、肌痛、哮喘等。神经血管性水肿罕见，如出现即应停药。 【注意事项注意事项】 严重、恶性高血压、伴有严重的心力衰竭、已有或可能发展为体严重、恶性高血压、伴有严重的心力衰竭、已有或可能发展为体 液或盐缺乏、已使用利尿剂的患者慎用；液或盐缺乏、已使用利尿剂的患者慎用； 妊娠及哺乳妇女禁用；妊娠及哺乳妇女禁用； 老人注意事项：在同时使用利尿剂，有充血性心力衰竭或肝肾功老人注意事项：在同时使用利尿剂，有充血性心力衰竭或肝肾功 能不全的老年患者，应慎用本品。使用本品时应根据血压控制的能不全的老年患者，应慎用本品。使用本品时应根据血压控制的 需要仔细调节用药剂量。需要仔细调节用药剂量。 血管紧张素转换酶抑制剂雷米普利预防高危血管紧张素转换酶抑制剂雷米普利预防高危 患者的心血管死亡、心梗和卒中患者的心血管死亡、心梗和卒中的的疗效研究疗效研究 The Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) The Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study InvestigatorsStudy Investigators N Engl J Med, January 20, 2000N Engl J Med, January 20, 2000 HOPE HOPE 研究背景研究背景 已有研究证实，在左室功能异常的患者，无论是否存已有研究证实，在左室功能异常的患者，无论是否存 在明显的心衰症状，在明显的心衰症状，ACEIsACEIs治疗能改善患者的临床预治疗能改善患者的临床预 后；后； 本研究旨在探索针对有心血管高风险因素但无左室功本研究旨在探索针对有心血管高风险因素但无左室功 能异常或心衰的患者，雷米普利的疗