肿瘤与血栓肿瘤与血栓 肿瘤与血栓肿瘤与血栓 有学者报道：尸检时有学者报道：尸检时 50%50%以上的肿瘤病人可见到以上的肿瘤病人可见到 血栓栓塞的证据；老年人血栓栓塞的证据；老年人 在诊断静脉血栓的同时，在诊断静脉血栓的同时， 发现肿瘤者最高可达发现肿瘤者最高可达20%20%。 临床上以腺癌最为突出，临床上以腺癌最为突出， 肺、胰、胃肠肿瘤较乳腺肺、胰、胃肠肿瘤较乳腺 、肾肿瘤更易出现静脉血、肾肿瘤更易出现静脉血 栓栓塞。栓栓塞。 肿瘤与血栓肿瘤与血栓 一、肿瘤患者发生一、肿瘤患者发生VTEVTE的的风险风险 二、肿瘤患者血栓栓塞的发病机理三要素二、肿瘤患者血栓栓塞的发病机理三要素 三、是否需要实验筛查三、是否需要实验筛查? ? 四、恶性肿瘤患者四、恶性肿瘤患者VETVET预防预防 肿瘤患者肿瘤患者VTEVTE风险率与死亡率风险率与死亡率 肿瘤患者肿瘤患者 非肿瘤患者非肿瘤患者 VTEVTE初发风险初发风险 4-6 (4-6 (倍倍) 1) 1 VTEVTE复发风险复发风险 3( 3(倍倍) 1 ) 1 术后术后VTEVTE风险风险 2 (2 (倍倍) 1) 1 死亡率死亡率( (伴有伴有VTE) 4 (VTE) 4 (倍倍) 1) 1 Heit et.al. Heit et.al. Arch Int Med Arch Int Med 2000;160:809-815 and 2002;162:1245-1248; Prandoni et.al. 2000;160:809-815 and 2002;162:1245-1248; Prandoni et.al. Blood Blood 2002;100:3484-3488; White et.al. 2002;100:3484-3488; White et.al. Thromb Haemost Thromb Haemost 2003;90:446-455; Sorensen et.al. 2003;90:446-455; Sorensen et.al. New Engl J Med New Engl J Med 2000;343:1846-1850); Levitan et.al. 2000;343:1846-1850); Levitan et.al. Medicine Medicine 1999;78:285-291; Khorana et.al.1999;78:285-291; Khorana et.al. J Thromb HaemostJ Thromb Haemost 2007;5:632-42007;5:632-4 Silver Silver In: In: The Hematologist - modified from Blom et. al. The Hematologist - modified from Blom et. al. JAMAJAMA 2005;293:715 2005;293:715 Population-based case-control (MEGA) study N=3220 consecutive patients with 1st VTE vs. n=2131 control subjects CA patients = OR 7x VTE risk vs. non- CA patients 恶性肿瘤静脉血栓栓塞（VTE）的风险 0 10 20 30 40 50 HematologicalHematological LungLung GastrointestinalGastrointestinal BreastBreast DistantDistant metastasesmetastases 0 to 3 months0 to 3 months 3 to 12 months3 to 12 months 1 to 3 years1 to 3 years 5 to 10 years5 to 10 years 15 years 15 years Adjusted odds ratio Type of cancer Time since cancer diagnosis 2828 22.222.2 20.320.3 4.94.9 19.819.8 53.553.5 14.314.3 2.62.6 1.11.1 3.63.6 各类癌症患者各类癌症患者VTEVTE的临床表现的临床表现 1. 1. 下肢深部静脉血栓形成或肺栓塞下肢深部静脉血栓形成或肺栓塞 : :胃癌、肺胃癌、肺 癌、乳腺癌、卵巢癌、癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌前列腺癌、胰腺癌胰腺癌 ( (上肢深静脉血栓、游走性血栓浅静脉炎、上肢深静脉血栓、游走性血栓浅静脉炎、 DICDIC等等) ) 2. 2. 肝静脉血栓肝静脉血栓: :骨髓增殖性疾病如骨髓增殖性疾病如MPDMPD、肝细、肝细 胞癌、肾肿瘤胞癌、肾肿瘤 3. 3. 高粘综合征高粘综合征 ：骨髓瘤骨髓瘤、白血病白血病等（表现为头等（表现为头 晕、眩晕、记忆力下降、嗜睡）晕、眩晕、记忆力下降、嗜睡） 肿瘤患者血栓栓塞的发病机理肿瘤患者血栓栓塞的发病机理 改良的改良的VIRCHOWVIRCHOW S S三要素三要素 n n 血液淤滞血液淤滞 ：长期卧床、肿瘤压迫血管：长期卧床、肿瘤压迫血管 n n 血管受损：肿瘤直接浸入血管、长时间使用中心血管受损：肿瘤直接浸入血管、长时间使用中心 静脉导管、化疗药物使血管内皮受损、肿瘤细胞静脉导管、化疗药物使血管内皮受损、肿瘤细胞 因子对血管内皮的作用。因子对血管内皮的作用。 n n 高凝状态：与肿瘤相关的凝血前质、细胞因子（高凝状态：与肿瘤相关的凝血前质、细胞因子（ TFTF、 CP, TNFCP, TNF , , IL-1IL-1 , VEGF, etc.), VEGF, etc.)、内皮细胞防、内皮细胞防 御机制受损（御机制受损（APC APC 抵抗抵抗; AT; AT缺失缺失 Protein C and SProtein C and S缺缺 失失) ) n n 选择素介导作用增强、肿瘤细胞、血管内皮细胞、血选择素介导作用增强、肿瘤细胞、血管内皮细胞、血 小板及宿主小板及宿主巨噬细胞巨噬细胞相互作用相互作用 血管内皮生长因子与血管再生血管内皮生长因子与血管再生 （ VEGF and AngiogenesisVEGF and Angiogenesis） 血管内皮生长因子产生与组织因子尾状物血管内皮生长因子产生与组织因子尾状物 刺激血管再生的调节刺激血管再生的调节: : 1. 1.组织因子调节人类肿瘤细胞上组织因子调节人类肿瘤细胞上VEGFVEGF的表达的表达 2.2.体外实验体外实验: :高高VEGFVEGF存在时，人类肿瘤细胞随组织因子存在时，人类肿瘤细胞随组织因子 增加而血管再生增加，且肿瘤转移更多。增加而血管再生增加，且肿瘤转移更多。 3.3.组织因子尾状物有三个丝氨酸残端，作用是调节组织因子尾状物有三个丝氨酸残端，作用是调节 人类肿瘤细胞上人类肿瘤细胞上VEGFVEGF的表达，可能介入信号传导的表达，可能介入信号传导 4.4.新的机制：新的机制：TFTF作为信使，促使人类肿瘤细胞中合成的作为信使，促使人类肿瘤细胞中合成的 VEGFVEGF为凝血与肿瘤关系提供了依据。为凝血与肿瘤关系提供了依据。 Abe et.al. Abe et.al. Proc Nat Acad SciProc Nat Acad Sci 1999;96:8663-8668; Ruf et.al. 1999;96:8663-8668; Ruf et.al. Nature MedNature Med 2004;10:502 2004;10:502 -509-509 胰腺癌胰腺癌VTEVTE的发生的发生 1/22; 4.5%1/22; 4.5% 5/19; 26.3%5/19; 26.3% Khorana et.al. Khorana et.al. Clin CA Res Clin CA Res 2007:13:2870 2007:13:2870 Rate of VTE (%)Rate of VTE (%) 是否需要实验筛选是否需要实验筛选? ? 国外学者建议：国外学者建议： 未明原因的静脉血栓或血栓性静脉炎未明原因的静脉血栓或血栓性静脉炎, ,常规筛查常规筛查 恶性肿瘤的项目恶性肿瘤的项目: : 妇科检查妇科检查/ /前列腺检查、大便潜血、痰找瘤细胞前列腺检查、大便潜血、痰找瘤细胞 、肿瘤标记物测定、腹部和盆腔超声和、肿瘤标记物测定、腹部和盆腔超声和/ /或或CTCT、胃、胃 镜、结肠镜、乳腺镜、结肠镜、乳腺X X造影等。造影等。 国内学者认为：未明原因的静脉血栓或血栓国内学者认为：未明原因的静脉血栓或血栓 性静脉炎撒网式筛查不符合国情（费用、假阳性性静脉炎撒网式筛查不符合国情（费用、假阳性 、有创检查等问题），不建议使用。、有创检查等问题），不建议使用。 肿瘤患者肿瘤患者VTEVTE实验筛选实验筛选 n n 纤维蛋白原、凝血因子纤维蛋白原、凝血因子、和纤维蛋和纤维蛋 白降解产物（白降解产物（FDPFDP）升高以及血小板增多。）升高以及血小板增多。 n n 影像学影像学: : n n 超声可以用于超声可以用于近端下肢静脉近端下肢静脉的血栓诊断，的血栓诊断， n n X X线静脉造影可用于线静脉造影可用于远端下肢静脉远端下肢静脉和和盆腔静脉盆腔静脉的血的血 栓诊断，栓诊断， n n 核磁成像适用于核磁成像适用于腹腔静脉腹腔静脉的血栓诊断，的血栓诊断， n n 采用造影剂的采用造影剂的CTCT扫描技术也可用于盆腔静脉的血扫描技术也可用于盆腔静脉的血 栓诊断。栓诊断。 肿瘤肿瘤VTEVTE的一级预防的一级预防 1.1.住院患者住院患者 2.2.外科患者外科患者 3.3.放疗患者放疗患者 4.4.中心静脉置管者中心静脉置管者 表1 肿瘤患者的VTE危险因素 NCCN指南2010版 一般危险因素 治疗相关危险因素 活动期肿瘤 大手术 高危肿瘤类型：膀胱、妇科、肺、淋巴瘤 中心静脉导管/IV导管 骨髓增生性肿瘤、胰腺、胃、睾丸 化疗,尤其是采用: 局部巨大淋巴结的血管外压迫 贝伐单抗 家族性和/或获得性高凝倾向（包括妊娠） 沙利度胺/雷利度胺+大剂量 地塞米松 并发症：感染、肾脏疾病、肺部疾病、 外源性雌激素 充血性心衰、动脉血栓栓塞 激素替代疗法、避孕药 体能状况差 他莫昔芬（tamoxifen） 年龄大 /taloxifen 已烯雌酚 合并以下因素的化疗患者，具高风险: Modifiable危险因素 VTE高发率的活动期肿瘤：胃、胰腺、肺 吸烟 淋巴结、妇科、膀胱、睾丸 肥胖 化疗前血小板计数300109/L 活动程度/锻炼 化疗前白细胞11109/L 血红蛋白1.6g/dl 体重指数35