赵久良 北京协和医院风湿免疫科,免疫抑制剂的临床应用,Immunosuppressive drugs,dampen the immune systemnotably T and B lymphocytesfunctionally and/or numerically but do not permanently correct the fundamental imbalance of immune regulation in autoimmune disease.,免疫抑制剂的共性,Effective and indispensable as remission-inducing and maintenance agents in the management of inflammatory rheumatic conditions. Constitute a heterogeneous group of compounds, each with a unique mode of action and toxicity profile. Associated with an increased risk of bacterial, viral, and fungal infection,6-硫嘌呤 6-硫鸟嘌呤 抑制嘌呤合成,甲氨蝶呤 抑制嘌呤合成 抑制dTMP合成,阿糖胞苷 抑制DNA合成酶,三尖杉酯碱 抑制蛋白合成,L-门冬酰氨酶 抑制蛋白合成,5-氟胞嘧啶 抑制dTMP合成,博莱霉素 损伤DNA及阻碍修复,烷化剂，顺铂，丝裂霉素 与DNA交叉联合,柔红霉素，依托泊苷，安吖啶 抑制DNA合成,放线菌D 嵌入DNA，抑制RNA合成,长春新碱 抑制微管功能,激素类,硫唑嘌呤 抑制嘌呤合成,甲氨蝶呤 抑制嘌呤合成 抑制dTMP合成,来氟米特 抑制dTMP合成,环磷酰胺 与DNA交叉联合,激素类 抑制炎症因子,霉酚酸酯 阻断嘌呤合成,钙调蛋白抑制剂 损伤DNA及阻碍修复,环磷酰胺CYC,环磷酰胺CYC,机制：烷化剂，细胞周期非特异性细胞毒药物 减少T及B细胞数，抑制细胞分化及增殖 明显抑制淋巴母细胞对抗原刺激的反应 治疗早期主要抑制B细胞活性 降低升高的Ig水平，减少抗体和Ig产生 免疫抑制作用强而持久，抗炎作用相对较弱 给药物方式 口服：复方CYC，CYC片剂（50mg），生物利用度好 静脉，0.2g Qod iv，0.6g/m2 ivdrip Qw,干预 平均存活 无 (1960) 5个月 糖皮质激素 8个月 Pred+CYC(1970) 2年80%,CYC是治疗AAV的一线免疫抑制剂，是治疗AAV的金标准,CYC：GPA治疗史上的里程碑,1973年首个报道 Pred+CYC治疗WG,Medicine (Baltimore), 1973. 52(6): 535-61.,AAV诱导缓解：经典治疗方案,1970s，大剂量激素+环磷酰胺 Pred：1mg/kg.d, Max 80mg/d CYC：2mg/kg.d，Max 200mg/d 静脉甲强龙冲击治疗MP (500-1000)mg/d x 3 用于重症血管炎(如RPGN、DAH等) 单纯糖皮质激素不能有效控制AAV病情活动，必须联合免疫抑制剂 初始剂量大、适当快减量、较长期小剂量维持治疗,CYCLOPS:连续口服Vs冲击治疗？,起效速度相差无几 两组缓解率无差异,Pulse：15mg/kg 每2-3周一次（76例） Oral： 2mg/kg(73例),Ann Intern Med. 2009;150:670-680.,CYCLOPS:连续口服Vs冲击治疗？,口服复发率更低 死亡率、ESRD和副作用无差别 PR3-ANCA阳性者更易复发,Harper, L, et al. Clin Exp Immunol 2011;164 (s): 56,CYC推荐用法及用量,1973年Fauci方案(每日口服CTX 2mg/kg + 糖皮质激素)：治疗AAV的标准方案 2009年CYCLOPS研究证实间歇静脉冲击治疗的疗效相近 依据年龄和肾功能调整剂量 年龄 60岁，剂量减少25%；年龄 75岁,剂量减少50% eGFR30ml/min：酌情减量 严密监测和防治不良反应 疗程3-6月，总量25g,CTX的安全性问题,Finding (N=158) Frequency 出血性膀胱炎 50% 膀胱癌 5 %（随访8年）,(16% at 15 yr),Hoffman et al. Ann Intern Med 1992; Talar-Williams et al. Ann Intern Med 1996,CTX累积剂量超过50-100g,CTX对卵巢功能的影响,short-CY： CYC (0.5 to 1.0 g/m2)/月，7次 long-CY： CYC (0.5 to 1.0 g/m2)/ 1-3个月，15-24次 short-CY组，停止CY后，3名患者在1年内恢复月经,Ann Intern Med 1993;119:366-9,26岁之前应用CTX女性，发生卵巢早衰可能性低于年长者,CYC注意事项,肾功能不全患者 eGFR 25-50ml/min，10-25ml/min：暴露分别增加40%，70% 对于CKD患者，首次CYC需要减量30%，随后根据疗效和WBC计数来滴定,CYC副作用,可逆性的骨髓抑制 白细胞减低，粒细胞减低，较少影响血小板（50mg/kg） IV应用单次剂量后，WBC最低点8-14天，恢复21天 WBC静脉（41% Vs 70%）,CYC副作用,肿瘤风险 除膀胱癌以外肿瘤风险增加2-4倍 有研究发现：累计剂量80g患者中53%出现恶性肿瘤 静脉给药风险可能小于口服给药（尚无数据） 生殖系统 出现持续停经者占11-59% 卵巢早衰风险主要影响因素为年龄 30岁患者风险增高,霉酚酸酯MMF,霉酚酸酯MMF,适应症 SLE、SSc、血管炎、肌炎 一线治疗：非劣于CYC，减量2线治疗等同于AZA 起效慢，至少3月方能判断疗效 作用机制 抑制活化淋巴细胞的增殖 直接抑制B细胞增殖，抑制抗体 阻断细胞表面黏附分子合成 抑制非特异性免疫，影响抗原呈递,霉酚酸酯MMF,N Engl J Med, 2000. 343(16): 1156-62.,霉酚酸酯MMF,N Engl J Med, 2005. 353(21): 2219-28.,MMF在LN维持期应用,Rheumatology (Oxford), 2011. 50(12): 2214-22.,MAINTAIN Nephritis Trial,霉酚酸酯MMF,用法及用量 口服给药，生物利用度好，1-3g/d 不良反应少，肝肾毒性小 感染几率增加，WBC3.0*109/L减半，2.0，减停 密切监测T/B细胞亚群、Ig定量 起效慢 至少3月方能判断疗效 因感染停药后免疫系统恢复慢,钙调蛋白抑制剂CNI,CsA的作用机制,作用于IL-2通路 选择性的抑制T淋巴细胞，对骨髓中的各系细胞无影响,CsA的历史由来,1974年，瑞士山德士药厂首次发现 1978年，用于肾移植和骨髓移植 1985年，儿童难治性肾病综合征,Ann N Y Acad Sci, 2005. 1051: 551-8.,CsA单药治疗LN,Pediatr Nephrol, 2009. 24(11): 2177-85.,CsA单药治疗LN,Pediatr Nephrol, 2009. 24(11): 2177-85.,CsA联合药物治疗LN,CsA的具体用法,用药前至少测定两次基线Cr水平 初始剂量 2mg/kg.d，肥胖患者需要按照理想体重计算 起效较慢，通常需要4-8周 如果效果不佳，可考虑每4-8周增加0.5mg/kg.d，最大量4mg/kg.d 有效剂量监测谷浓度：100-200ng/ml 如果4-6个月临床无改善，需考虑停药 前3个月和剂量调整过程中每2周测定BP、Cr水平，稳定后每月测定Cr,CsA的临床应用,禁忌症： 恶性肿瘤 肾功能不全 难以控制高血压 慎用： 老年 肥胖 癌前病变 妊娠,环孢菌素A不良反应,不良反应 高血压：20% 肾毒性：6-12个月Cr可增加20% 增加皮肤癌、淋巴瘤风险 多毳毛、齿龈增生、震颤、感觉异常、高钾、低镁、ALP升高、高尿酸 可逆性后循环白质脑病PRES,CsA的肾脏毒性,肾小管间质及肾血管的结构和功能改变，导致肾间质纤维化、血管透明样变、肾小球硬化等 CsA的急性肾毒性与肾血流量的下降有关系，此时为可逆的，剂量依赖性 慢性肾毒性：大剂量、Cr升高、高龄、长期使用 用药注意事项 用药初期，如果肌酐升高超过基线30%，需减量（1mg/kg.d） 1-2周后复测Cr，如果持续升高（超过基线水平30%），需停药 当Cr回落至（基线+15%以内），可尝试低剂量应用,后循环脑病,CsA的药物相互作用,他克莫司FK506,与CsA相似，抑制T细胞，作用效果100倍CsA 不良反应、药物相互作用相类似 高血压、震颤、高钾、高糖 肾损害 用法及用量 口服： 0.15-0.3mg/Kg.d 有效剂量3-10ng/ml,硫唑嘌呤,硫唑嘌呤AZA,适应症GC-sparing agent：SLE 、RA、BD、SV、SSc 不良反应 骨髓抑制 TPMP（巯基嘌呤甲基转移酶）活性：0.3%为极低：重度骨髓抑制 延迟出现，突然发作，用药后4-10Wks左右 但是出现WBC减低的患者超过1/2TPMP活性正常 药物相互作用 别嘌呤醇：致死性的副作用（至少减量至1/3-1/4，且密切监测） ACEI、SASP、卡马西平、华法令,