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抗恶性肿瘤药合理应用,广州医学院 药理学教研室 Department of Pharmacology Guangzhou Medical College,张根水,概 述,恶性肿瘤:常见病,多发病。 病因、发病机制、临床表现尚未阐明。 防治效果不理想,以综合治疗为主。 抗肿瘤药对绒毛膜上皮癌、急性淋巴细胞白血病、睾丸肿瘤和恶性淋巴瘤等已取得较高疗效。,抗恶性肿瘤药作用部位示意图:,嘌呤合成,嘧啶合成,核苷酸,脱氧核苷酸,DNA,RNA,蛋白质,酶等,微管,6-巯嘌呤,5-FU,甲氨蝶呤,阿糖胞苷,博来霉素,烷化剂,顺铂,丝裂霉素,长春新碱,三尖杉酯碱 L-门冬酰胺酶,放线菌素D,柔红霉素,依托泊,安吖啶,作用机制及分类,影响核酸(DNA、RNA)生物合成的药物(抗代谢药) (1)阻止二氢叶酸还原酶 甲氨蝶呤 (2)阻止嘧啶核苷酸形成 5-FU (3)阻止嘌呤核苷酸形成 巯嘌呤 (4)阻止核苷酸还原酶 羟基脲 (5)阻止DNA多聚酶 阿糖胞苷 直接破坏DNA结构和功能:烷化剂、博来霉素、丝裂霉素,作用机制及分类,干扰转录过程,阻止RNA合成:放线菌素D、柔红霉素 影响蛋白质合成 (1)影响纺锤丝形成和功能 紫杉醇 (2)干扰核蛋白体功能 三尖杉酯碱 (3)干扰氨基酸供应 L门冬酰胺酶 影响激素平衡:肾上腺皮质激素等,细胞增殖周期动力学,药物按对细胞周期作用不同,分二类 周期非特异性药:主要杀灭增殖各期细胞 烷化剂(氮芥) 抗癌抗生素(丝裂霉素) 周期特异性药:仅杀灭某一期增殖细胞 S期甲氨蝶呤、巯嘌呤、阿糖胞苷 M期长春碱类 G2期和M期紫杉醇,细胞增殖周期及药物作用示意图,周期非特异性药物,非增殖细胞群 肿瘤复发根源 对药物不敏感,G2,M,G1,无增殖能力细胞,死亡,静止期G0,S,增殖细胞群 使肿瘤增大 对药物敏感,周期特异性药物,烷化剂 抗癌 抗生素,抗代谢药,长春新碱类,抗肿瘤药不良反应,胃肠道反应:消化道上皮细胞增殖较快。 骨髓抑制:敏感性决定于血细胞半衰期长短。 脱发:毛囊增殖活跃。 过敏反应:多肽类或蛋白质类。 局部刺激性。,共有不良反应,抗肿瘤药不良反应,神经系统:长春新碱 肺部毒性:甲氨喋呤、博来霉素 心脏毒性:蒽环类抗生素 肝毒性:鬼臼毒素类 泌尿系统毒性:环磷酰胺 皮肤反应:博来霉素 眼部毒性:烷化剂、铂类、抗代谢药。,特殊不良反应,第一节 干扰核酸生物合成药物,抗代谢药 化学结构与叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱等相似。 主要作用于S期细胞,甲氨喋呤methotrexate MTX,机制:二氢叶酸还原酶抑制剂,使四氢叶酸不足,脱氧胸苷酸(dTMP)合成障碍,DNA合成受阻。抑制肿瘤细胞增殖。 应用:主要用于急性白血病。,氟尿嘧啶fluorouracil 5-FU,机制:胸苷酸合成酶抑制剂,阻止脱氧尿苷酸(dUMP)变成脱氧胸苷酸(dTMP),使DNA合成受阻。或在体内转换成5-氟尿嘧啶核苷,以伪代谢物掺入RNA中,阻碍RNA和蛋白质合成。,应用:消化道癌,乳腺癌等。,尿嘧啶,氟尿嘧啶,巯嘌呤mercaptopurine 6-MP,机制:嘌呤核苷酸合成抑制剂,在体内转变为硫化肌苷酸,竞争性抑制肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸,干扰嘌呤代谢。 应用:儿童急性淋巴白血病等。,腺嘌呤,巯嘌呤,羟基脲hydroxyurea HU,机制:核苷酸还原酶抑制剂,阻止胞苷酸还原为脱氧胞苷酸,从而抑制DNA合成,选择性作用S期。 应用:慢性粒细胞白血病和黑色素瘤。,羟基脲,阿糖胞苷cytarabine Ara-C,机制:DNA多聚酶抑制剂,阻止DNA合成,也可掺入DNA,干扰复制,此外还阻断胞嘧啶核苷酸还原成脱氧胞嘧啶核苷酸。 应用:急性粒细胞白血病或单核细胞白血病等。,胞嘧啶核苷,阿糖胞苷,第二节 破坏DNA结构和功能药物,烷化剂alkylating agents: 抗生素类: 金属化合物: 喜树碱碱:,环磷酰胺cyclophosphamide CTX,机制:代谢产物磷酰胺氮芥与DNA发生烷化。非周期特异性药物。本药还有免疫抑制作用。 应用:恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、儿童神经母细胞瘤等。,磷酰胺氮芥,环磷酰胺,烷化剂,塞替派thiotepa TEPA,机制:三乙烯硫代磷酰胺与细胞内DNA组成的碱基结合,抑制瘤细胞分裂。 特点与作用:刺激性小,对肿瘤选择性高,对多种癌瘤有效。,烷化剂,白消安busulfan BUS,机制:此药属甲烷磺酸酯类,体内解离后起烷化作用。抑制粒细胞生成。 应用:慢性粒细胞白血病。,烷化剂,亚硝脲类nitrosoureas,本类药物以亚硝脲为基础: N连接1或2个氯乙基。有:卡莫司汀BCNU;洛莫司汀CCNU;司莫司汀;甲环亚硝脲。 特点与应用:易透过血脑屏障。用于治疗脑瘤、黑色素瘤及胃肠道瘤等。,烷化剂,博来霉素bleomycin BLM,机制:作用于G2期和M期,主要在腺嘌呤-胸腺嘧啶(A-T)配对处与DNA结合,引起DNA单链或双链断裂。 应用:鳞状上皮癌。,抗生素,结构包括几种稀有氨基酸、糖、1个嘧啶环及1个平面结构的双噻唑。第二代匹来霉素肺毒性小。利博霉素的肺毒性更小。,丝裂霉素mitomycin C MMC,机制:有烷化作用,能与DNA双链交叉联结,抑制DNA复制,也能使部分DNA断裂,周期非特异性药物。 应用:抗瘤谱广,子宫颈癌,胃胰腺癌,肺癌,白血病,淋巴瘤。,抗生素,顺铂 卡铂,机制:Cisplatin中二价铂与DNA上的碱基鸟嘌呤、腺嘌呤和胞嘧啶形成交叉联结,破坏DNA的结构与功能。 应用:广谱,对多种实体肿瘤有效。 Carboplatin为第二代铂类抗肿瘤药,作用相似,消化道、肾及耳毒性比顺铂低。,金属化合物,卡铂,顺铂,喜树碱 羟喜树碱,机制:两药能干扰DNA拓扑异构酶,破坏DNA结构,并抑制DNA的合成,为周期特异性药物,主要作用于S期,延缓G2期向M期转变。与常用抗肿瘤药均无交叉耐药性。 应用:喜树碱用于胃癌、肠癌、绒毛膜上皮癌和急、慢性粒细胞白血病。羟喜树碱用于原发性肝癌、头颈部癌和白血病。,喜树碱类,喜树碱类,第三节 干扰转录RNA的药物,影响转录过程的药物,主要是指一些能嵌入DNA中,干扰模板功能的药物,它们包括放线菌素D、柔红霉素、阿霉素,光辉霉素等。,放线菌素Dactinomycin D,机制:能嵌入到DNA双螺旋链中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶(G-C)碱基对之间,与DNA结合成复合体,阻碍RNA多聚酶(转录酶)的功能,抑制RNA合成。周期非特异性药物。 应用:窄谱,肾母细胞瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤、霍奇金病等。,肌氨酸,L脯氨酸,D缬氨酸,L苏氨酸,L甲基 缬氨酸,色素环,肽链,柔红霉素 多柔比星,机制:均为蒽环类抗生素,与DNA碱基对结合,破坏DNA模板功能,阻止转录。 应用:急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病。阿霉素还用于实体瘤,多柔比星,柔红霉素,普卡霉素plicamycin,光辉霉素,mithramycin 机制:同柔红霉素,还能阻断甲状旁腺激素对骨钙的代谢,降低血钙。,应用:睾丸胚胎瘤,第四节 干扰蛋白质合成药物,影响微管蛋白的药物:秋水仙碱类、长春新碱类(阻止微管蛋白聚合);紫杉醇、紫杉特尔(阻止微管解聚药)。 通过影响核糖体功能:三尖杉酯碱类。 通过影响原料供应:L-门冬酰胺酶,长春碱类,长春碱VLB长春新碱VCR 机制:有丝分裂停止于M期,干扰纺缍丝微管蛋白的合成。,应用:VLB用于急性白血病、恶性淋巴瘤及绒毛膜上皮癌;VCR用于儿童急性淋巴细胞白血病。,鬼臼毒素类,依托泊苷etoposide,VP-16 替尼泊苷teniposide,VH-26 机制:抑制DNA拓扑酶 应用:VP-16用睾丸癌及肺小细胞癌,VH-26用于儿童白血病,紫杉醇,Paclitaxel 机制:促进微管蛋白聚合并抑制其解聚,从而影响纺锤体的功能。 应用:转移性卵巢癌和乳腺癌。,三尖杉酯碱,机制:使核蛋白体分解,抑制蛋白质合成起始阶段。抑制有丝分裂。周期非特异性药。 应用:急性粒细胞白血病。,三尖杉酯碱 高三尖杉酯碱,homoharringtonine,harringtonine,门冬 酰胺酶,L-asparaginase L-asp 机制:水解门冬酰胺,使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺供应,抑制其生长。 应用:急性淋巴细胞白血病。,第五节 激素类,激素与肿瘤关系早已为人们所注意。在动物身上,用激素可诱发某些肿瘤。当应用另一些激素或抗激素时,体内的激素平衡受影响,使肿瘤生长所依赖的条件发生变化,肿瘤生长可因子受抑制。,糖皮质激素,抑制淋巴组织,使淋巴细胞溶解,用于急性淋巴细胞白血病和恶性淋巴瘤。,抑制下丘脑及垂体,减少促间质细胞激素分泌,从而雄激素分泌,尚可直接雄激素。用于前列腺癌等。,已烯雌酚,强的松,雌激素,雄激素,抑制垂体促卵泡激素分泌,减少雌激素产生,在肿瘤细胞对抗乳腺促进激素的促进作用。睾丸酮用于晚期乳癌。,为合成雌激素竞争性拮抗剂,能阻断雌激素对乳癌的促进作用,用于治疗乳癌。,他莫昔芬,睾丸酮,tamoxifen, 三苯氧胺,抗肿瘤药的应用原则,根据细胞增殖动力学规律。 从抗肿瘤药物的作用机制考虑。 从药物的毒性考虑。 从抗瘤谱考虑。 给药方法:一般均采用机体能耐受的最大剂量。综合给药。,选择=结果,汇报结束 谢谢观看! 欢迎提出您的宝贵意见!,
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