儿童急性病毒性脑炎,2001级研究生 赵宇红,1 病原学分析,2 诊断学现状和进展,前言,病毒脑炎（VE）是小儿神经系统感染的常见病。能造成神经系统感染的病毒有一百多种，而且随着病毒学研究的进展，又发现了一些新的病毒或某些病毒新的血清型。这就激励着国内外广大学者对VE的病原学继续进行深入的研究以进一步明确V的病原构成及其发展变化，以期对这一临床上相对急重的疾病进行诊断和治疗上的指导，并为防治工作提供理论依据。现简介国内外VE病原学的研究现状。,病毒脑炎的分类,1、急性病毒脑炎 又分成由节肢动物传播的脑炎和非传播脑炎。 2、感染后脑炎 如麻风腮病毒、水痘病毒、流感病毒感染后，病程中续发以弥漫性脑和脊髓脱髓鞘改变为特点的脑炎，亦称变应性脑炎。（接种后脑炎） 3、慢病毒感染的脑炎和病毒感染造成的中枢神经系统的慢性退行性变。,一 、 VE的病原分类,能导致人类VE的病毒主要分布在10个科：,1 、 疱疹病毒科,致VE的主要疱疹病毒是：HSV1型、 HSV2型、 CMV、 VZV、 EBV 、HHV6(HHV7在91年被发现)。在美国，HSV1是成人VE的最主要病原（10%-20%），在日本仅次于乙脑。儿童中发病率是2%-10%，较成人少，但也是主要病原之一，在散发性脑炎中居首位。一般病情重、后遗症多、病死率高。HSV2主要感染新生儿。EB病毒是传染性单核细胞增多症的病原，约5%-7%有神经系统并发症。EB病毒感染在人群中普遍存在，在亚洲抗体阳性率为75%，在美国为30%-50%。EB病毒脑炎一般预后较好。CMV所致的脑炎一般多见于免疫缺陷病或器官移植的患者，预后凶险。水痘病毒所致的脑炎多见于婴幼儿，1/1000-10000个水痘患儿中有一例脑炎发生。临床表现有小脑共济失调、偏瘫、失语、失明和强直性瞳孔等,而水痘病毒所致的脑膜炎则预后良好。,2 、小RNA病毒科,主要包括肠道病毒属：脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒（COXV）、埃可病毒（ECHOV）、EV71。可以通过呼吸道、粪口途径传播，在局部繁殖后入血，侵入中枢神经系统。导致无菌性脑膜炎、病毒脑炎等神经系统病变。近年来肠道病毒已上升为儿童急性VE的第一位病原。ECHOV2、3、4、9、11、16、30型和COXA4、6、7、9型、B组1-5型是引起无菌性脑膜炎和脑炎的最常见血清型。夏秋季多发，临床表现多样,可引起不同的临床综和症,曾在世界各地引起数次大流行。有人认为夏季脑炎中有15%系COX病毒引起。,3、披膜病毒科,如西部马脑炎病毒、东部马脑炎病毒、委内瑞拉马脑炎病毒等，人类普遍易感，儿童得病较多。临床特点：7、8月份是发病高峰，表现为起病急、高热、惊撅、昏迷等。但以上病毒在我国没有。风疹病毒亦属该科，脑炎发病率为1/5000-6000，学龄儿多发，临床起病急，出疹2-5天可出现神经系统症状，2%可死亡。,4、黄病毒属,包括乙脑病毒、森林脑炎病毒、圣路易斯脑炎病毒等。乙脑由蚊子传播，森林脑炎由蜱传播，这两种脑炎在我国均有流行，尤其是乙脑，曾是我国VE的主要病原。临床以高热、惊撅、昏迷、呼衰为主要特点，7-9月发病，广泛流行于东南亚地区。圣路易斯脑炎病毒人感染后发病者不超过1-2%，病死率甚低。,5、副粘病毒科,包括腮腺炎病毒、麻疹病毒以及新发现的尼帕病毒（Nipah Virus）。腮腺炎病儿中1-10%的病例可并发无菌性脑膜炎，2%并发脑炎。该病毒可直接侵犯脑组织，脑炎可在腮腺肿胀的前、中、后发生，预后多数较好。在温带地区腮腺炎病毒所致的脑膜炎最常见，可以认为该病毒是儿童VE的最主要病原之一。麻疹病毒感染并发的中枢神经系统病变较其他出诊性疾病为多，发病率为1-2%，多发生于出诊后2-5天,可表现为头痛、惊厥和意识障碍，症状轻重不等。麻疹病毒还可引起感染后脑炎，即亚急性硬化性全脑炎。,尼帕病毒性脑炎,1997、1998年在马来西亚养猪工人中发生一种脑炎，病死率约为40%，1999年命名为尼帕病毒。 传播途径：呼吸道及与猪的分泌物接触 临床表现：前驱表现、脑膜炎表现、精神症状、小脑功能障碍、肢体麻痹阵挛、言语障碍、幻听、幻视等。 诊断：CSF中蛋白和细胞多明显升高；可检测到该病毒的抗原或抗体；EEG 普遍间歇性慢波；MRI散在的局部脑炎或血管病变，多在胼脂体、脑桥、小脑茎中部等，对小脑的侵袭是其特点。灰白质及脑干均可受累。 防治:无特效治疗。旅游者勿接近疫区及携带肉类回国。,6、正粘病毒科：流感病毒可导致感染后脑炎、脑膜炎、脑脊髓炎等，近年来成为儿童VE的主要病原之一。,7、腺病毒科：腺病毒是DNA病毒，可通过呼吸道和粪口途径传播。血清型中的1、6、7、12、32型常可导致散发脑炎。,8、弹状病毒科：RNA病毒。其中狂犬病毒可通过动物咬伤传播而致VE。潜伏期10天-10年甚至更长，多在20-30天发病，病死率几达百分之百，在西方国家及农村多见。,9、沙粒病毒科：淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（LCM），可引起急性良性淋巴细胞脑膜炎，儿童多见。前驱症状类似上感，颈强是明显特征，预后好，在全世界各地均有分布，初冬为好发季节 。,10、布尼亚病毒科：加利福尼亚脑炎病毒，流行于美国，在我国罕见。,11、呼肠弧病毒科：其中轮状病毒可通过肠道、呼吸道导致脑炎、脑膜炎，婴幼儿多见。,二、VE病原分布特点,VE的病原谱随着地域、季节、年龄、疫苗接种与否等因素的不同而有所不同。国内外学者对其分部特点进行了广泛的研究和总结。,一 地域特点,VE的很多病原具有明显的地区流行性。如流行性的虫媒病毒脑炎由虫媒病毒引起，虫媒的地域局限性就决定了VE的地域流行特点。虫媒病毒中的西方马脑炎病、东方马脑炎病毒、圣路易斯脑炎病毒、加利福尼亚脑炎病毒等在美国常引起不同范围的流行，是儿童急性VE的重要病原，而在我国却从未发现。,地域特点,日本脑炎病毒虽在全世界各地匀有发病，但其主要流行区域集中在我国、日本和东南亚各地，如印度。蜱传播的森林脑炎多发生在林区，其他地区罕见。,地域特点,在斯洛文尼亚，1979-1991年间主要病原为中欧蜱传脑炎，水痘病毒和单纯疱疹病毒紧随其后；在明尼苏达，1981年之前加利福尼亚脑炎病毒、麻风腮病毒、水痘病毒是主要病原；在多伦多，1994-1995年间主要病原是肺炎支原体、单纯疱疹病毒和肠道病毒；在北京,1991-1994年，肠道病毒占据病原谱首位，其次是腮腺炎病毒、风疹病毒和单纯疱疹病毒。近年，常州市以单纯疱疹病毒为主，其次为COXB和腮腺炎病毒；江西省以单纯疱疹病毒、COX为主要病原；山东以HSV、COX、腮腺炎病毒为主要病原；在南京，HSV、乙脑病毒、腮腺炎病毒、肠道病毒为主要病原。,二 季节特点,大多数虫媒病毒有较严格的季节流行性。如日本脑炎病毒，主要发生在7-9月；西方马脑炎病、东方马脑炎病毒、圣路易斯脑炎病毒的高峰季节也在7、8月；肠道病毒好发于夏秋季；而腮腺炎病毒、水痘病毒、流感病毒、麻疹病毒则主要发生在冬春季。淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（LCM）的好发季节是初冬，而疱疹病毒则全年散发。,三 年龄特点,儿童较成人易患VE,不同病原在不同的年龄段有不同的感染机率。HSV1是成人VE的最主要病原，在儿童却少得多。而HSV2却主要感染新生儿，在较大儿童或成人极少见。总体来说，小于2岁的年龄段最易感染VE，血脑屏障发育不完善是最主要的原因。而14-16岁的较大儿童患病率最低。1岁以下的小婴儿，主要病原是肠道病毒和HSV;5-9岁则以腮腺炎病毒、水痘病毒、腺病毒为主；10岁以上的儿童以水痘病毒、腮腺炎病毒为主。EB病毒和LCM易感染大龄儿童。,四 性别特点,一般来说，VE病原对男女性别的感染率并没有明显差异。但有学者报道，男孩比女孩更易感（1.3：1）。男孩更易患腮腺炎病毒和水痘病毒所致的脑炎，而女孩更易患腺病毒和肺炎支原体所致的脑炎。,五 疫苗影响,病毒疫苗的广泛接种使VE病原谱发生巨大变化。由于脊灰和麻疹疫苗在全世界范围内的广泛使用，现在几乎看不到脊灰病毒脑炎，而麻疹VE也很少见。日本脑炎在我国曾有广泛流行，由于疫苗的推广，40年来发病率从15-20/1000000降到5/1000000，死亡率从50%降到小于10%。在芬兰，80年代中期之前病原以麻疹、腮腺炎病毒为主，在82年实行MPR三联疫苗之后，变为以水痘病毒为主，麻、腮脑炎显著减少。在国内，腮脑的发病率仍很高，我院60年代占住院感染比例1%，90年代已上升至36%，占病原谱的首位。,我国VE病原学现状总结,在我国，儿童 VE主要病原是肠道病毒、腮腺炎病毒和HSV。肠道病毒中以柯萨奇病毒致病为主。以前脊髓灰质炎、麻疹、乙脑病毒是儿童最常见的VE 病原。随着三种病毒疫苗的广泛接种，脊灰病毒已被消灭，仅有个别接种后脑炎；麻疹发病率显著降低，脑炎更是少见。近年已少有乙脑大流行的报道，病例多为散发，多发生于未接种儿童。腮腺炎脑炎的发病率近几年有增多趋势，加强麻腮风三联疫苗的接种是降低发病率的最好办法。在重症脑炎中，HSV还是占首位的病原，但随着高效抗病毒药物的应用，HSV脑炎的病死率显著降低，预后明显改善。,病毒性脑炎的诊断,临床确诊病脑要靠：1、临床表现：如发热、头痛、神志精神改变和神经系统体征等。2、实验室检查：血液和脑脊液中的病毒抗原和抗体。3、影像学检查。,一、影像学,1、脑电图（ EEG）：目前EEG对病脑的诊断价值已被人们公认，阳性率高达84-99%，其异常程度大致与病情的轻重平行。VE的EEG表现多为多灶性、弥漫性高幅或低幅慢波。对疱疹脑炎来说，EEG是一种灵敏的非创性的诊断方法，阳性率几乎达100%。典型改变是一侧或两侧颞叶的弥漫性慢波和颞区出现的尖棘波。而水痘和CMV脑炎多为弥漫性慢波。脑电图临床应用广泛，但特异性低，只有33%，只能协助诊断。但对指导治疗和估计预后均有较高价值。,2、CT和MRI,在单纯疱疹病毒脑炎，CT影像显示双颞叶或额叶有边界模糊的低密度区，可累及灰白质，双侧多不对称，有50%伴出血，表现为边界模糊的高密度区，有的可有血肿形成。MRI比CT更加敏感，其特征改变是T2加权上脑灰质、白质、脑干的高信号。虫媒病毒脑炎的CT表现为大脑、冠状放射、脑干和小脑的边界模糊的低密度区；风疹脑炎为慢性脑膜炎改变，伴脑室周围基底节和脑干坏死灶。CMV脑炎可见室管膜下、脑室周围钙化。CT和MRI的优点是能显示定位病变，但亦缺乏特异性，而且敏感性比EEG要低。,二、脑脊液的传统检查方法,1、脑脊液常规和生化：通常只有轻度异常或基本正常。一般白细胞多在1500*106/L以下，50500*106/L居多，分类以单核细胞为主，蛋白正常或稍高，糖正常或稍高。脑脊液的变化与病情轻重并无平行关系。但如在脑脊液中发现大量红细胞，则提示单疱脑炎可能性大。,2、培养和分离,病毒培养：是一种敏感性和特异性都很高的实验室方法，是诊断病毒脑炎的“黄金指标”。但操作复杂，价格昂贵，费时较长，阳性率低，不能提供早期诊断，在临床上应用不多。可从脑脊液中分离出的病毒有埃可病毒、柯萨奇病毒、腮腺炎病毒、流感病毒、麻疹病毒、风疹病毒、水痘病毒、HSV、腺病毒等。其中较难分离的是CMV、麻风腮病毒、水痘病毒；只能在特殊设备下才能分离的病毒是EBV。尿培养适用于CMV，鼻咽分泌物可用于分离风疹病毒。,3、免疫学方法：现在使用较多，具有快速、灵敏性高、特异性高的特点，能提供早期诊断。,1/ ELISA（酶联免疫吸附法）：用于病毒鉴定、抗原分析、检测抗体。临床上广泛应用于检测流行性乙型脑炎、腮腺炎病毒、HSV、风疹病毒、CMV、EBV、肠道病毒等的抗体，敏感性和特异性均好。,2/ 免疫荧光法（FIA）：将免疫血清中的抗体进行标记，与相应抗原结合，在光镜下观察其荧光复合物，临床上也很常用。可检测EBV、CMV、HSV、腺病毒、风疹病毒、流感病毒、COX病毒等，与病毒分离的符合率达85%左右，也是一种早期快速诊断方法。,3/ 放射免疫技术：其特异性和敏感性都很强，但需要特殊仪器，在大一些的医院常用。,三、PCR技术,PCR即聚合酶链反应，是一种病毒