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第十二章 药物制剂的稳定性,第一节 概 述,药物制剂的稳定性包括化学稳定性、物理稳定性、生物稳定性三个方面。 化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反应,使药物含量(或效价)、色泽产生变化。 物理稳定性方面,如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长,乳剂的分层、破裂,胶体制剂的老化,片剂崩解度、溶出速度的改变等,主要是制剂的物理性能发生变化。 生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的污染,而使产品变质、腐败。,二、研究药物制剂稳定性的任务,具体的是考察环境因素(如湿度、温度、光线、包装材料等)和处方因素(如辅料、pH值、离子强度等)对药物稳定性的影响,筛选出最佳处方,为临床提供安全、稳定、有效的药物制剂。,第三节 制剂中药物的化学降解途径,降解反应,水解,氧化,其他,异构化,聚 合,脱 羧,掌握,一、水解,药物降解的主要途径 主要有酯类(包括内酯)、酰胺类(包括内酰胺)等。,1. 酯类药物的水解 含有酯键药物的水溶液,在H+或OH-或广义酸碱的催化下,水解反应加速。 特别在碱性溶液中,水解完全。 酯类水解,往往使溶液的pH下降,有些酯类药物灭菌后pH下降,即提示有水解可能。,盐酸普鲁卡因 碱性条件下水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇,即失去药效 。 在偏酸性条件下较稳定。在pH 3436时最稳定。pH43435的普鲁卡因注射液,经七年留样观察后,测定含量(在自然条件下贮存只下降22。按照加速试验法,在20,pH 45,七年含量下降为29。 当pH过高时不仅使水解速度加快,且促使对氢基苯甲酸进一步氧化,变为黄色。,酯类药物的水解,酯类药物的水解,乙酰水杨酸 芳香酯类,很易受专属酸、碱催化水解。 极少量水份或碱性物质即可促使水解反应进行。 其水溶液在不同pH下的缓冲液中降解为假一级反应。,酯类药物的水解,毛果云香碱 毛果云香碱具有内酯结构,其水溶液的水解,亦受酸碱催化,其中包括有开环和平衡过程。,酰胺类药物水解以后生成酸与胺。 稳定性较酯类为好,2. 酰胺类药物的水解,(1)氯霉素,氯霉素水溶液在pH7以下,主要是酰胺水解,生成氨基物与二氯乙酸。,2. 酰胺类药物的水解,青霉素类:存在着不稳定的-内酰胺环,在H+或OH-影响下,很易裂环失效。如氨苄青霉素在酸、碱性溶液中,水解产物为氨苄青霉酰胺酸。 头孢菌素类:含有-内酰胺环,易于水解。如头孢唑啉在酸与碱中都易水解失效。,(2)青霉素和头孢菌素类,2. 酰胺类药物的水解,青霉素,在碱性溶液中容易水解。 有些酰胺类药物,临近酰胺基有较大的基团,由于空间效应,故不易水解(利多卡因)。,(3)巴比妥类,利多卡因,阿糖胞苷 在酸性溶液中,脱氨水解为阿糖脲苷。 在碱性溶液中,嘧啶环破裂,水解速度加快。 另外,如维生素B、地西泮、碘苷等药物的降解,主要是水解作用。,3. 其他药物的水解,药物变质最常见的反应。 失去电子为氧化。在有机化学中常把脱氢称氧化。药物氧化分解常是自动氧化。即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化过程。 许多酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。 药物氧化后,效价损失,且可能产生颜色或沉淀。有些药物即使被氧化极少量,亦会色泽变深或产生不良气味,严重影响药品的质量,甚至成为废品。 氧化过程一般都比较复杂,有时一个药物,氧化、光化分解、水解等过程同时存在。,二、氧化,这类药物分子中具有酚羟基,如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。,1.酚类药物,肾上腺素,去甲肾上腺素,多巴胺,水杨酸钠,2.烯醇类,维生素C,分子中含有烯醇基,极易氧化,氧化过程较为复杂。 在有氧条件下,先氧化成去氢抗坏血酸,然后经水解为2、3二酮古罗糖酸,此化合物进一步氧化为草酸与L-丁糖酸。 在无氧条件下,发生脱水作用和水解作用生成呋喃甲醛和二氧化碳。由于H+的催化作用,在酸性介质中脱水作用比碱性介质快,实验中证实有二氧化碳气体产生。,芳胺类如磺胺嘧啶钠。 吡唑酮类如氨基比林、安乃近。 噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。 易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对他们的影响,以保证产品质量。,3.其他类药物,磺胺嘧啶钠结构式,氨基比林结构式,盐酸氯丙嗪的化学结构式,1.异构化 通常药物异构化后,生理活性降低甚至没有活性。 光学异构 (optical isomerization) 几何异构(geometric isomerization),三、其他反应,分为外消旋化作用(racemization)和差向异构(epimerization)。 外消旋化作用 左旋肾上腺素具有生理活性,本品水溶液在pH 4左右产生外消旋化作用,外消旋以后,只有50%的活性。因此,应选择适宜的pH。 左旋莨菪碱也可能外消旋化。 外消旋化反应经动力学研究系一级反应。,(1)光学异构化,差向异构化指具有多个不对称碳原子上的基团发生异构化的现象。 含有多个手性碳原子的立体异构体中,只有一个手性碳原子的构型不同,其余的构型都相同的非对映体叫差向异构体。 四环素:酸性差向异构化 毛果芸香碱:碱性差向异构化,(1)光学异构化,毛果芸香碱,四环素,有些有机药物,反式异构体与顺式几何异构体的生理活性有差别。 维生素A的活性形式是全反式(all-trans)。 除了氧化外,还可异构化,在2, 6位形成顺式异构化,此种异构体的活性比全反式低。,(2)几何异构化,维生素A,聚合是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。 青霉素形成高聚物(如青霉噻唑 )诱发过敏反应。,2.聚合(polymerization),对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下很易脱羧,生成间氨基酚,后者还可进一步氧化变色。,3.脱羧,普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸,也可慢慢脱羧生成苯胺,苯胺在光线影响下氧化生成有色物质,这就是盐酸普鲁卡因注射液变黄的原因。 碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二氧化碳,故溶液及安瓿空间均应通以二氧化碳。,普鲁卡因盐酸盐,第四节 影响药物制剂降解的因素及 稳定化方法,制备任何一种制剂,由于处方的组成对制剂稳定性影响很大,因此,首先要进行处方设计。 pH、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、某些辅料等因素,一、处方因素,专属酸碱催化(或特殊酸碱催化) :H+或OH- 不仅影响水解反应而且影响氧化反应 酯类、酰胺类药物常受H+或OH-催化水解。 水解速度,主要由pH决定。 在pH很低时:主要是酸催化 在pH较高时: OH-催化 反应速度常数lgk对pH作图pH-速度图。 V形、S形等,(一)pH的影响,一般药物的氧化作用也受H+或OH-的催化. 因为一些反应的氧化-还原电位依赖于pH值。对此可用醌与氢醌的例子说明. pH调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。 如大部分生物碱在偏酸性溶液中比较稳定,故注射剂常调节在偏酸范围。但制成滴眼剂,就应调节在偏中性范围,以减少刺激性,提高疗效。 尽量采用与药物本身具有相同离子的酸或碱进行调节,(二)广义酸碱催化的影响,按照Bronsted-Lowry酸碱理论,给出质子的物质叫广义的酸,接受质子的物质叫广义的碱。 有些药物也可被广义的酸碱催化水解。这种催化作用叫广义的酸碱催化(一般酸碱催化)。 许多药物处方中,往往需要加入缓冲剂。 缓冲剂对某些药物的水解有催化作用 (如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐),对于水解的药物,有时采用非水溶剂如乙醇、丙二醇、甘油等而使其稳定。如苯巴比妥注射液、安定注射液等。 处方中常用介电常数低的溶剂降低药物分解速率。,(三)溶剂的影响,离子引入:电解质(调节等渗),盐(如一些抗氧剂)(防止氧化),缓冲剂(调节pH)。,(四)离子强度的影响,(五)表面活性剂的影响,表面活性剂对制剂稳定性的影响建立在实验基础上 一些易水解的药物,加入表面活性剂可使稳定性的增加。 如苯佐卡因易受碱催化水解,在5%的十二烷基硫酸钠溶液中,30C时的t1/2增加到1150分钟(不加十二烷基硫酸钠时则为64分钟)。这是因为表面活性剂在溶液中形成胶束(胶团),苯佐卡因增溶在胶束周围形成一层所谓“屏障”,阻止OH进入胶束,而减少其对酯键的攻击,因而增加苯佐卡因的稳定性。 有时表面活性剂使某些药物分解速度反而加快,如吐温80(聚山梨酯80)可使维生素D稳定性下降。,(六)处方中基质或赋形剂的影响,一些半固体剂型如软膏、霜剂,药物的稳定性与制剂处方的基质有关。 氢化可的松:有人评价了一系列商品基质对其稳定性的关系。结果聚氧乙二醇能促进该药物的分解,有效期只有6个月。 乙酰水杨酸栓剂:基质聚氧乙二醇也可使其分解,产生水杨酸和乙酰聚乙二醇。,外界因素,二、外界因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法,温度,光线,空气(氧),金属离子,湿度和水分,包装材料,各种降解途径(如水解、氧化等),易氧化物,固体药物稳定性,各种产品,(一)温度的影响,Vant Hoff规则:一般来说,温度升高,反应速度加快。温度每升高10C,反应速度约增加24倍。 不同反应增加的倍数可能不同,上述规则只是一个粗略的估计。 Arrhenius方程:定量地描述了温度与反应速度之间的关系,是药物稳定性预测的主要理论依据。,(一)温度的影响,药物制剂在制备过程中,往往需要加热溶解、灭菌等操作,此时应考虑温度对药物稳定性的影响,制订合理的工艺条件。(有些产品在保证完全灭菌的前提下,可降低灭菌温度,缩短灭菌时间。) 那些对热特别敏感的药物,如某些抗生素、生产制品,要根据药物性质,设计合适的剂型(如固体剂型),生产中采取特殊工艺,如冷冻干燥,无菌操作等,同时产品要低温贮存,以保证产品质量。,光能激发氧化反应,加速药物的分解。光子的能量与波长成反比,因此,紫外线更易激发化学反应,加速药物的分解。 有些药物分子受辐射(光线)作用使分子活化而产生分解的反应叫光化降解(photodegradation),其速度与系统的温度无关。这种易被光降解的物质叫光敏感物质。 硝普钠是一种强效速效降压药,实验表明本品2%的水溶液用100C或115C灭菌20分钟,都很稳定,但对光极为敏感,在阳光下照射10分钟就分解13.5%,颜色也开始变化,同时pH下降。室内光线条件下,本品半衰期为4小时。,(二)光线的影响,光敏感的药物还有氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、强的松、叶酸、维生素A、B、辅酶Q10、硝苯吡啶等。 药物结构与光敏感性可能有一定的关系,如酚类和分子中有双键的药物,一般对光敏感。 对于光敏感的药物制剂,制备过程中要避光操作,选择包装甚为重要。这类药物制剂应采用棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑纸,避光贮存。,(二)光线的影响,大气中的氧是引起药物制剂氧化的重要因素。大气中的氧进入制剂的主要途径: 氧在水中有一定的溶解度,在平衡时,0C为10.19ml/L,25C为5.75ml/L,50C为3.85ml/L。100C水中几乎就没有氧存在。 在药物容器空间的空气中,也存在着一定量的氧,各种药物制剂几乎都有与氧接触的机会。,(三)空气(氧 )的影响,液体制剂:在溶液中和容器空间通入惰性气体(二氧化碳或氮气),置换其中的空气,但一定要充分通气。 固体药物:通惰性气体,或真空包装。 加入抗氧剂(强还原剂;链反应阻化剂;协同剂,(三)空气(氧 )的影响,来源:主要来自原辅料、溶剂、容器以及操作过程中使用的工具等。 微量金属离子(如铜、铁、钴、镍、锌、铅等)对自动氧化反应有显著的催化作用 解决办法: 选用纯度较高的原辅料 操作过程中不要使用金属器具 加入螯合剂等附加剂 有时螯合剂与亚硫酸盐类抗氧剂联合应用,效果更佳。,(四)金属离子的影响,无论是水解反应,还是氧化反应,微量的水均能加速阿司匹林、青霉素钠盐、氨苄青霉素钠、对氨基水杨酸钠、硫酸亚铁等的分解。 药物是否容易吸湿,取决其临界相对湿度(CRH%)的大小。,(五)湿度和水分的影响,包装设计的目的: 排除药物在贮藏(室温)环境中由热、光、水汽及空气(氧)等因素的干扰; 同时防止包装材料与药物制剂的相互作用。 包装容
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