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利用pH的梯度设计空肠-结肠的联合给药对主药进行微丸化处理,之后将微丸分成等量两份,一份以在pH5.5-7环境下(结肠)溶解的包衣膜包衣,令一份以在pH7-8的环境(回肠)下溶解的包衣膜包衣,之后等量灌装入肠溶胶囊内,控制装药量使得每颗胶囊的主药量为0.5g处方:1.1 处方组成:(因为主药的量比较大,所以控制总处方量不能太大) (难点1)规格:每粒含主药500.0mg丸芯处方:主药50.0g;甘露醇30.0g交联聚乙烯吡咯烷酮10.0g碳酸氢钠10.0g共制成1000粒1.2 包衣液处方:隔离层:将HPMC加到50乙醇溶液中,配制成5的HPMC乙醇-水溶液,再加入10的滑石粉,配制成均匀的混悬液。肠溶衣层:(分别选用在pH5.5 和在pH7.0溶解的型号,各自按处方制备肠溶衣层)5丙烯酸树脂(1:4,w/w)无水乙醇溶液,邻苯二甲酸二乙酯为丙烯酸树脂的20(w:w)。1.3 制备工艺:1.3.1软材的制备:将主药过100目筛,辅料过100目筛,按处方比例配料,混匀,总混时间不小于20min,控制过程中的温度和湿度(根据主药情况)(难点2)。混后再过120目筛,将混匀的原辅料加水制成软材,备用。1.3.2载药微丸的制备:软材经挤出滚圆造粒机制成微粒并滚圆(挤出筛板孔径0.8mm,挤出微颗粒直径0.7mm,长度23mm), 于40烘干,过20目筛,备用。(全过程避光)1.3.3隔离层包衣液的制备:将HPMC加到50乙醇溶液中,配制成5的HPMC乙醇-水溶液,再加入10的滑石粉,搅拌45分钟,备用。(用时应继续搅拌)1.3.4肠溶衣包衣液的制备:5丙烯酸树脂(1:4,ww)无水乙醇溶液,邻苯二甲酸二乙酯为丙烯酸树脂的20(w:w)。强力搅拌30分钟,放置12小时,备用。使用时应注意搅拌。1.3.5载药微丸的包衣:采用流化床包衣机包衣,称取载药微丸适量,置气流包衣装置中,用配制好的隔离层包衣液包隔离衣, 40干燥15min;再用配制好的肠溶衣包衣液包肠溶衣,40下充分干燥。备用。(注意包衣增重)(难点3)(对于先后顺序,结肠在后面,所以对于ph5.5溶解的包衣膜增重可适当增重,保证药物不再空肠吸收而在结肠吸收。)1.3.6胶囊填充:将包衣后的两种微丸等量混匀后用胶囊填充机装入胶囊中(装量差异限度为10.0%),即得(填装量,难点4)主要问题1 主药的处方量太大,而胶囊的装填量有限,所以处方设计阶段的辅料两不能太大,所以在处方设计阶段要调整处方中的辅料用量,尽量减小处方中的辅料比例,最好不要超过50%.2 要根据主药的一些理化性质确定具体工艺中的一些条件的控制。3 因为是pH的梯度给药,两个包衣的增重需要通过具体的溶出度实验获得具体参考值,总体而言结肠给药的微丸包衣更厚一点,从而不在回肠吸收。4 因为是两种不同包衣的微丸混装进胶囊,所以要混匀,在混装之前确定两个微丸的重量比,从而确定具体的胶囊的填装量。1. 溶出度,释放度的定义和对制剂质量的影响及测定方法溶出度系指药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等固体制剂在规定条件下溶出的速率和程度。释放度系指药物从缓释、控释、肠溶衣制剂及透皮贴剂等在规定条件下释放的速率和程度。对于固体制剂,特别是难溶性药物的固体制剂,溶出是药物吸收的主速过程,而缓释、控释制剂则是延缓或控制药物的释放控制药物的吸收。不同剂型、制剂、药物原料、辅料、处方组成以及生产工艺都能改变药物溶出、释放规律。药物溶出和释放的快慢和持续时间的长短均影响药物的吸收剂药效的发挥。溶出和释药速度可以用来评价或在生产中控制制剂的内在质量。一般认为难溶或者难吸收的药物,治疗量与中毒量接近的药物,要求速效或长效的制剂,用于治疗严重疾病或急救用的药物,都需要进行溶出或释放度的试验。因这些药物的溶出或释放规律直接影响药物的生物利用度和药效。释放度试验方法:缓释、控释制剂的体外药物释放试验可采用溶出度仪进行。脱气的新鲜蒸馏水为最佳的释放溶剂,或根据药物的溶解特性、处方要求、吸收部位,使用稀盐酸(0.0010.1 mol/L)或pH 38 的磷酸盐缓冲液,对难溶性药物不宜采用有机溶剂,可加少量表面活性剂(如十二烷基磺酸钠等),释放介质的体积应符合漏槽条件,一般要求不少于形成药物饱和溶液量的3倍。取样点的设计:从释药曲线上一般至少取3个取样时间点,第一点为开始0.52h的取样时间点,用于考察药物是否有突释;第二点为中间的取样时间点(累积释放率约50%),用于确定释药特性;最后的取样时间点(累积释放率80%),用于考察施药量是否基本完全。此3个点可用于表征体外缓释制剂药物释放。控释制剂除以上3点外,还应增加2个取样时间点。此5点可用于表征体外控释制剂药物释放度。释放百分率的范围应小于缓释制剂。2. 缓释、控释制剂的定义、特点、原理、分类 缓释制剂:指用药后在较长时间内持续释放药物已达到长效作用的制剂。 控释制剂:指药物能在预定的时间内自动以预定速度释放,使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。迟释制剂:给药后不立即释放药物的制剂,包括肠溶制剂,结肠定位制剂和脉冲制剂等。特点:优点(1)对半衰期短的或需要频繁给药的药物,可以减少服药次数。(2)血药浓度“峰谷”波动小(血浓平稳),可避免超过治疗血药浓度范围的毒副作用,又能保持在有效浓度范围之内以维持疗效。(3)可减少用药的总剂量,因此可用最小剂量达到最大药效。缺点:(1)在临床应用中对剂量调节的灵活性降低,如果遇到某种特殊情况,往往不能立即停药。(2)缓释制剂往往是基于健康人群的平均动力学参数而设计,当药物在疾病状态的体内动力学特性有所改变时,不能灵活调节给药方案。(3)制备缓释、控释制剂所涉及的设备和工艺费用较常规制剂昂贵。缓释、控释制剂的释药原理:溶出原理:由于药物的释放受溶出速度的限制,溶出速率慢的药物显示出缓释的性质。方法:制成溶解小的盐或酯;与高分子化合物生成难溶性盐;控制粒子大小以扩散为主的缓释、控释制剂,药物首先溶解成溶液后,再从制剂中扩散出来,进入体液,其释药受扩散速率的控制。方法:(1)包衣:将药物小丸或片剂用阻滞材料包衣。该类制剂也可以一部分小丸不包衣,另一部分小丸分别报厚度不等的衣层。(2)制成微囊:微囊为半透膜,在胃肠道中,水分可渗入囊内,溶解药物,形成饱和溶液,然后扩散于囊外的消化液中而被机体吸收。(3)制成不溶性骨架片剂:适合于水溶性药物,难溶性药物释放太慢。(4)增加黏度以减少扩散速度:主要用于注射剂或其他液体制剂。(5)制成植入剂。(6)制成乳剂:水溶性药物,可以制成W/O型乳剂。溶蚀与扩散、溶出结合三种方法:生物溶蚀型骨架系统/亲水凝胶骨架系统,不仅药物可从骨架中扩散出来,而且骨架本身也处于溶蚀的过程。通过化学键将药物与聚合物直接结合成骨架型缓释制剂,通过水解或酶反应释药 膨胀型控释骨架系统,聚合物为膨胀型,可减少突释。渗透压原理:利用渗透泵原理制成的控释制剂,能均匀得释放药物,比骨架型缓释制剂更为优越。原理:片芯由水溶性药物和水溶性辅料制成,外部用水不溶性的聚合物(CA,EC)作为半渗透膜壳,水可进入,但药物不能。一端用适当方法开一小孔,当渗透泵片与水接触后,水即通过半渗透膜进入片芯,使药物溶解成饱和溶液,加之高渗透呀辅料溶解,膜内外形成很大的渗透压差,药物饱和溶液从细孔持续流出,求流出量等于渗透膜进入的水量,直到片芯内的药物完全溶解。只要膜内药物维持饱和溶液状态,释药速率便恒定(零级释药);渗透泵片的释药速率与pH无关。离子交换作用:由于不溶性交联聚合物组成的树脂,其聚合物链的重复单元上含有成盐基团,药物可结合于树脂上。(阳离子交换树脂与有机胺类药物的盐交换,阴离子交换树脂与有机酸盐或磺酸盐交换)分类:骨架型缓释、控释制剂;膜控型缓释、控释制剂;渗透泵片;植入剂3. 渗透泵片原理:片芯由水溶性药物和水溶性辅料制成,外部用水不溶性的聚合物(CA,EC)作为半渗透膜壳,水可进入,但药物不能。一端用适当方法开一小孔,当渗透泵片与水接触后,水即通过半渗透膜进入片芯,使药物溶解成饱和溶液,加之高渗透呀辅料溶解,膜内外形成很大的渗透压差,药物饱和溶液从细孔持续流出,求流出量等于渗透膜进入的水量,直到片芯内的药物完全溶解。只要膜内药物维持饱和溶液状态,释药速率便恒定(零级释药);渗透泵片的释药速率与pH无关。组成:药物、半透膜材料、渗透压活性物质、推进剂。常用的半透膜材料:CA,EC。 渗透压活性物质:乳糖,果糖,葡萄糖,甘露糖的不同混合物。推进剂:分子量3万-500万的聚羟甲基丙烯酸烷基酯,分子量为1万36万的PVP等。还可加入致孔剂,住玄机,粘合剂,润滑剂,润湿剂等。 分类:单室渗透泵片,双室渗透泵片(双室用于制备水溶性大或难溶于水的药物的渗透泵片)4. 缓控释制剂的的类型、制备技术及机理A. 骨架型缓控释制剂骨架片 亲水性凝胶骨架片:用HPMC(K4M,K15M),直接或湿法压片;乳糖、MCC等调节药物 释放。释药机理:(溶蚀与扩散、溶出结合) a水溶性药物的释放速度取决于药物通过凝胶层的扩散速度;b水中溶解度小的药物,释放速度由凝胶层的逐步溶蚀速度所决定,不管哪种释放机制,凝胶骨架最后完全溶解,药物全部释放,故生物利用度高。 蜡质类骨架片:材料:巴西棕榈蜡、硬脂醇、硬脂酸,常加入表活促进药物释放。特点: 水不溶但可溶蚀(溶蚀与扩散型)制备工艺:溶剂蒸发技术,熔融技术,药物的有机湿法制粒; 不溶性骨架片:材料:PE.PVC.EC特点:药物释放后,骨架随粪便排出(扩散型);制备工艺:直接或湿法压片;(2)颗粒(微囊)压制片 三种不同释放速度的颗粒混合压片;微囊压制片(适用于处方中药物含量高的);小丸压片包衣法;胃内滞留片:全粉末压片;生物黏附片:用卡波沫,HPC,CMC-Na;骨架型小丸:旋转滚动制丸法,挤压-滚圆制丸法,离心-流化制丸法;药物、骨架材料、成型辅料(乳糖)以及调节是要速率的辅料(PEG、表活)制丸灌胶囊(无时滞现象)B. 膜控型缓释控释制剂:核芯+包衣液;微孔膜包衣片:需加入少量致孔剂和抗黏剂,易突释;膜控释小片:药物和辅料按常规方法制粒,压为直径约为3mm的小片,包不同缓释作用和不同厚度的衣膜,装入胶囊;无论在体内或体外,皆可获得恒定的释放速率,是一种理想的口服控释剂型肠溶膜控释片; 膜控释小丸(应用最广泛);C. 渗透泵片:由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推进剂组成;有单室和双室,构造图见书P445;半透膜材料:醋酸纤维素CA,EC;渗透压活性物质:乳糖,果糖,葡萄糖、甘露糖的不同混合物推进剂:聚羟甲基丙烯酸烷基酯(3万50万),PVP(1万36万)D. 植入剂:主要为用皮下植入方式给药的植入剂,生物利用度高;给药剂量较小,释药速率慢而均匀;植入后刺激疼痛小;给药可逆性;(膜控型、骨架型、渗透压驱动释放型);5. DDS定义,特点,对药剂学的意义 合理设计剂型,例如缓控释制剂,使血药浓度保持平稳,提高药物的治疗作用,减少毒副作用。 以脂质体,微囊,微球,微乳,纳米粒等作为药物载体,并进行靶向修饰,使药物浓集于病灶部位,尽量减少其他部位的药物浓度,有效提高药物的治疗效果,而且可以减少毒副作用。 时辰药理学指出有节律性变化的疾病可根据生物半衰期的变化调整给药系统,如脉冲给药系统。 透皮吸收制剂安全,没有肝脏的首过效应等特点,如硝酸甘油透皮吸收制剂 生物技术制剂:如基因治疗,使用纳米粒或纳米囊包裹基因或转基因细胞是生物材料
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