福建医科大学 硕士学位论文 伊曲康唑对ICU侵袭性肺部真菌感染患者肝肾功能的影响 姓名：黄星辉 申请学位级别：硕士 专业：麻醉学（MODS） 指导教师：林建东 20100401 伊曲康唑对I C U 侵袭性肺部真菌感染患者肝肾功能的影响 研究生：黄星辉 导师：林建东副教授 摘要 目的评估伊曲康唑注射液治疗侵袭性肺部真菌感染( I n v a s i v eP u l m o n a r y F u n g a lI n f e c t i o n ，I P F I ) 对肝肾功能的影响。 方法收集福建医科大学附属第一医院I C U 在2 0 0 8 年8 月至2 0 1 0 年0 3 月期 间，I P F I 患者使用伊曲康唑治疗达3 天或以上者观察其用药前后肝肾功能变化， 符合例数者6 2 例( 临床诊断5 8 例，拟诊4 例) 。 结果3 l 例患者在治疗过程中出现肝损害，治疗前肝功能异常比正常者在治疗 中更易发生肝损害( x2 - - 5 2 5 ，p 2 5 倍正常值上 限；治疗前肝功能异常者治疗中A L T 或T B i l 增加值 2 倍正常值上限。进一步肝 损害指治疗后肝功能损害较治疗前程度加重。用药前检测肝功能，用药后每周 监测2 次肝功能，不足一周者停药后一天均复查肝功能。 3 、肾功能损害程度判断：监测血清肌酐值( 采用强生试剂) ，并根据 C o c k c r o f G a u l t 公式计算肌酐清除率( C c r ，e n d o g e n o u sc r e a t i n i n ec l e a r a n c e r a t e ) ，男性：C c r ( m l m i n ) = ( 1 4 0 一年龄) ，I c 体重* 8 8 4 ( 7 2 水血肌酐) ，女性： C c r ( m l m i n ) = ( 1 4 0 一年龄) 水体重* 8 8 4 * 0 8 5 ( 7 2 木血肌酐) ，年龄( 周岁) 、 体重( K g ) 、血肌酐( u m o l L ) 。为反映肾功能损害程度，规定如下 4 ：轻度 肾损害C c r 5 0 - - 8 0 m l m i n ；中度肾损害C c r 2 0 - - 5 0 m l m i n ：重度肾损害C c r l 0 2 0 m l m i n ；终末期C c r O 0 5 ) 。( 见表4 ) 表4 不同年龄组治疗后肝功能损害情况 年龄( 岁)治疗中进一步肝损害合计发生率 = 6 5 1 91 63 55 4 2 9 8 、A P A C H EI I 评分：6 2 例患者用药前A P A C H EI I 评分为2 4 9 - - + 5 9 分( 1 2 3 8 分) ，用药后A P A C H EI I 评分为1 8 2 - + 6 2 分( 5 3 5 分) ，用药后患者A P A C H E 8 I I 评分较用药前下降，两者差异有统计学意义( t = 1 3 8 6 2 ，p O 0 0 1 ) 。 9 、肝功能异常的治疗及转归：治疗过程中出现肝功能损害时，多予以还原型谷 胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱、维生素等保肝药物治疗，有严重肝脏疾病患者，在此 基础上加用异甘草酸镁、腺苷蛋氨酸、促肝细胞生长因子等保肝治疗。本组中仅 4 例患者出现严重肝功能显著异常时停用伊曲康唑，主要与严重感染及其他损 肝药物应用密切相关。部分患者停用其他损肝药物，如卡马西平等，肝功能明显 好转。另有部分患者因原发疾病病情恶化而中止治疗，如急性肾衰、D I C 、脓毒 症休克等。 四、讨论 近年来，随着人口老龄化、器官移植免疫抑制剂的使用，肿瘤放化疗，造血干 细胞移植，超广谱抗生素和多种抗生素联合使用，皮质类固醇激素的应用以及各 种导管介入治疗等，I P F I 发病率越来越高，I P F I 也日益成为导致器官移植受者、 恶性血液病和恶性肿瘤患者以及其他危重病患者的死亡原因之一。I C U 患者病情 危重，合并较多的基础病，多数患者存在慢性阻塞性肺病、肺部感染、糖尿病、 肿瘤，同时需进行大量侵袭性操作，如气管插管、导尿、中心静脉置管、纤支镜 吸痰、胸腔闭式引流等，往往需使用广谱抗菌药物，真菌感染发生率高，尤其以 I P F I 为主。I C U 患者入住时常常伴有多器官功能不全，往往会有不同程度肝脏肾 脏功能异常，若合并I P F I 后可加重原有的肝肾功能损害。本组资料显示，在应 用伊曲康唑治疗前有4 6 7 7 ( 2 9 6 2 ) 侵袭性真菌感染患者存在不同程度肝功 能异常，1 4 5 2 ( 9 6 2 ) 存在肾功能异常，与I C U 患者病情的危重情况相符合。 伊曲康唑是三唑类抗真菌药物，对念珠菌属、曲霉菌属、隐球菌属、组织胞 浆菌属等具有抗真菌活性，通过干扰细胞色素P 4 5 0 活性来破坏真菌细胞膜中麦 角固醇的合成，从而产生抗真菌活性。伊曲康唑主要在肝脏内代谢和清除，参与 整个代谢过程的主要酶类为C Y P 3 A 4 ，其代谢和清除过程中有可能损害肝功能。 该药含有的羟丙基一B 一环糊精( H P - B - C D ) ，通过肾小球滤过清除，当患者的肾 小球滤过率降低时，可延缓羟丙基一1 3 一环糊精清除，引起羟丙基一B 一环糊精在体 内蓄积，使用伊曲康唑时应密切监测患者肾功能变化。 目前在I C U 真菌感染中仍以念珠菌为主，其中白色假丝酵母菌在念珠菌中占 的比重仍然是第一位，但随着非白色念珠菌感染逐渐增多，特别是近平滑假丝酵 9 母菌、光滑假丝酵母菌、热带假丝酵母茵感染逐渐增多，白色念珠菌感染所占比 重呈逐渐下降趋势。本研究结果显示白色假丝酵母菌在念珠菌中占的比重最多， 与相关文献报道相一致 5 。这提示我们在平时预防性或经验性抗真菌治疗过程 中，可针对性选择对常见念珠菌感染有效的药物如伊曲康唑、卡泊芬净等，往往 可以取得良好的疗效。A P A C H EI I 评分是反应患者急性生理和慢性健康的评分， 可较好反应危重患者病情严重程度，目前已在国内外I C U 中得到广泛使用。本研 究发现，用药后患者A P A C H EI I 评分较用药前明显下降，两者差异有统计学意义， 与患者肺部真菌感染控制，病情好转相关，体现了伊曲康唑治疗I P F I 的疗效。 本研究显示，治疗前有肝功能损害者较肝功能正常者，在治疗中更易出现肝 功能损害进一步加重，两者差异有统计学意义。考虑有以下几个原因：l 、肝脏 基础病，治疗前肝功能损害者往往存在肝脏基础疾病，如肝炎、肝硬化、肝脏肿 瘤、胆汁淤积等，在疾病发展治疗过程中更易导致肝脏功能损害加重；2 、疾病 进展，I C U 患者常伴有严重感染，随着患者病情发展，若病情未得到控制甚至恶 化，都可加重原有的脏器功能损害，肝脏又是在机体代谢过程中起着重要功能作 用的器官，往往会受到累及：3 、伊曲康唑损害，伊曲康唑主要在肝脏代谢和清 除，涉及一系列的肝脏酶学反应，主要的副作用为肝功能损害，对于治疗前存在 肝功能异常患者，其肝脏对于伊曲康唑的代谢和清除本来就较差，且对于肝损害 因素的易感性也高，因此更容易在治疗过程中出现进一步肝损害；4 、使用其他 药物，I C U 危重患者往往合并有多个脏器功能不全，如肺、心、肝、肾等功能不 全，治疗上需使用较多的药物，如抗感染、脏器功能保护药物，肝脏是多数药物 的代谢和清除器官，在药物治疗过程中也是容易受累及的器官，而治疗前存在肝 功能异常在治疗中对于药物代谢清除也较差，容易受损；5 、个体差异，由于受 年龄、性别、种族、遗传等因素影响，某些患者对于伊曲康唑或其他药物治疗过 程中肝脏损害的易感性高，容易出现肝损害。 治疗前有肾功能损害者较肾功能正常者，在治疗中更易出现肾功能损害进 一步加重，但两者差异无统计学意义；可能与样本量小有关，有待进一步研究明 确。 关于老年患者使用伊曲康唑治疗的肝脏安全性，国内外文献未见相关报道。 本文研究发现，年龄大于6 5 岁患者使用伊曲康唑治疗比年龄为6 5 岁或小于6 5 l O 岁者更易引起肝功能损害，可能与患者肝功能随着年龄增大逐渐减低及患者自身 基础疾病相关，但两者差异无统计学意义，可能与本研究样本量不足有关，有待 进一步研究明确一 ： 在伊曲康唑注射液治疗过程中，无论治疗前即有肝功能异常，或治疗中出 现肝功能异常，绝大多数患者都继续使用，个别患者所应用时间甚至超出常规要 求，最长达2 8 天，并未出现更为明显的肝损害，甚至肝功能明显好转，与真菌感 染得到控制病情好转有关，也体现了伊曲康唑治疗的有效性和安全性。 伊曲康唑在治疗侵袭性真菌感染的疗效方面已得到肯定，同时应注意其可能 导致肝肾功能损害。目前国内外关于伊曲康唑治疗I C U 患者真菌感染的肝肾安全 性资料尚少，有报道显示I C U 侵袭性真菌感染患者使用伊曲康唑治疗后肝损害发 生率1 0 8 1 ，肾损害1 0 8 l 6 。本研究显示在I C U 重症患者合并I P F I 时使 用伊曲康唑进一步肝损害发生率较高，总发生率达到5 0 ，特别是治疗前存在 肝损害患者治疗中肝损害发生率更高。考虑与下列原因有关：l 、我院I C U 为综 合性I C U ，收治病人病情危重，治疗前A P A C H E I I 评分高，疾病越重往往在治疗 过程中越容易出现脏器功能损害：2 、患者年龄，本研究中患者平均年龄6 5 7 1 6 1 岁，高龄患者居多，肝脏代谢功能随着年龄增长呈下降趋势，在使用药物 治疗过程中容易出现肝脏损害。但经过药物不良反应判断分析后，本研究提示没 有肝功能异常与伊曲康唑肯定有关的患者；很可能有关者2 例，可能有关者1 5 例，可能无关者2 例，无关者1 2 例，说明伊曲康唑在治疗I C U 中I P F I 患者仍有 较高的肝脏安全性，与文献报道一致 3 ，对于肝损害较重者，应注意保肝治疗， 多数患者肝功能可好转。另外，本研究提示伊曲康唑治疗过程中有较高的肾脏安 全性，没有肾功能异常与伊曲康唑肯定有关的患者；很可能有关者1 例，可能有 关者3 例，无关者2 例，2 例治疗前存在肾功能异常患者治疗中肾功能有所好转， 可能与治疗后感染控制、病情好转有关。 此外，本研究也存在不足之处。8 例患者在治疗中出现重度肝损害后4 例停 用伊曲康唑，其中2 例停药后患者肝功能好转，另2 例停药后肝功能无好转；另 外4 例在加强保肝治疗同时因病情需要仍继续使用伊曲康唑，随着治疗进行复查 肝功能有所好转，因此这4 例不能明确是保肝药或是伊曲康唑控制感染后引起肝 功能好转。另外6 例治疗中出现中度肝损害的我们也给予保肝治疗，这些病例中 患者肝功能好转可能与保肝治疗及患者感染控制病情好转都有关系，但具体是哪 方面因素起主要作用，本研究中因伦理学方面原因未能进行该方面的研究，也是 本文的不足之处。另外9 例治疗前存在肾功能损害者中，有2 例行血液滤过治疗， 治疗过程中血肌酐未进一步升高，这2 例患者对于伊曲康唑的不良反应判断难以 明确。另外，本研究样本量较少，也是本研究不足之处，期待国内外更多的多中 心、大样本的研究结果。 总之，I C U 中合并I P F I 患者使用伊曲康唑有较高的肝脏肾脏安全性，但应 定期监测肝肾功能，对于发生肝肾损害者，应及时进行治疗。 参考文献 【l 】刘辽，古珍伊曲康唑致不良反应3 8 例文献分析 J 四川生理科学杂志，2 0 0 9 ， 3 l ( 2 ) ：7 5 7 6 2 中华内科杂志编辑委员会侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则( 草 案) J 中华内科杂志，2 0 0 6 ，4 5 ：6 9 7 - 7 0 0 3 朱利平，杨飞飞，翁心华，等伊曲康唑注射液治疗侵袭性真菌感染的肝脏 安全性研究 J 中华医学杂志，2