第九章第九章 强心苷类强心苷类 p定义 ：强心苷（cardiac glycosides）是存在于植 物中 具有强心作用的甾体苷类化合物，由强心苷元和 糖缩合而产生的一类苷。 概述 目前临床应用的有二、三十种，用于治疗充血性心 力衰竭及节律障碍等心脏疾病，如西地兰、地高（ 戈）辛、毛地黄毒苷等。 但有剧毒，若超过安全剂量时，可使心脏中毒而停 止跳动。 其中某些强心苷对动物肿瘤有效，主要是细胞毒作 用。 强心苷存在于许多有毒的植物中。到现在已从十几 个科一百多种植物中发现强心苷类，主要有夹竹桃 科、玄参科、萝摩科、卫矛科、百合科、大戟科等 等。 较重要的植物有黄花夹竹桃、紫花毛地黄、毛花毛 地黄、海葱、铃蓝、杠柳、福寿草、羊角拗等。 动物中尚未发现有强心苷类成分，蟾蜍中所含的蟾 毒也对心肌有兴奋作用，具强心作用，但其非苷类 . p分布 生物合成：以甾醇为母体，经多次转化后逐渐生成 ，涉及到20种酶的作用，包括还原酶、氧化还原酶、 苷化酶等； 任务一任务一 化学结构和分类化学结构和分类 1. 1.基本结构基本结构 n n 强心苷是由强心苷元（强心苷是由强心苷元（cardiac cardiac aglyconeaglycone） 与糖二部分构成。与糖二部分构成。 （一）苷元部分（一）苷元部分 天然界存在的强心苷元B/C环是反式，C/D环是顺 式，A/B环大多数为顺式-毛地黄毒苷元 (digitoxigenin)，少数为反式-乌沙苷元 (uzarigenin)。 C 17多为侧链 。 甾体母核（甾核）：四环、二角、一侧链 苷元母核上的C3,C14位 上都有羟基： C14-OH为-型, C3-OH多为-型, 少数为-型(表，epi-) C11,C12和C19位可能连羰基；C4,5、C5,6、C9,11、C16,17 可能有双键。 C 17位侧链为不饱和内酯环。 取代基 2.2.结构类型结构类型 根据根据C C17 17位侧链的不饱和内酯环不同分为： 位侧链的不饱和内酯环不同分为： n n 甲型：甲型：C C17 17位侧链为五元环的 位侧链为五元环的 - - 内酯 内酯 n n 乙型：乙型：C C17 17位侧链为六元环的 位侧链为六元环的 - - - - 内酯 内酯 这两类大都是这两类大都是-构型，个别为构型，个别为-构型，构型，-型无型无 强心作用。强心作用。 甲型强心苷元甲型强心苷元 n nC C 1717位上连五元不饱和内酯环，即 位上连五元不饱和内酯环，即 - -内酯内酯-强强 心甾烯型。以心甾烯型。以强心甾强心甾（cardenolidecardenolide）为母核命名。为母核命名。 命名 乙型强心苷元乙型强心苷元 C17位上连六元不饱和内酯环，即，-双 烯-内酯，称为海葱甾二烯或蟾蜍甾二烯。以 海葱甾（scillanolide）或蟾蜍甾(bufanolide) 为母核命名。 （二）糖部分 构成强心苷的糖有20多种，根据C2位上有无-OH 分为2-羟基糖（-OH ）糖和2 -去氧糖（-去氧糖 ）两类。 1. 2-羟基糖 （1）六碳醛糖、五碳醛糖：如D-葡萄糖等 （2）6-去氧糖如：L-呋糖、D-鸡纳糖等。 （3）6-去氧糖甲醚如：L-黄夹糖、D-毛地黄糖等。 D-鸡纳糖D-毛地黄糖 L-黄花夹竹桃糖 2. 2-去氧糖（ - -去氧糖去氧糖） （1）2,6-二去氧糖如： D-毛地黄毒糖等。 （2）2,6-二去氧糖甲醚: 如D-加拿大麻糖等、 L-夹竹桃糖。 D-digitoxoseD-cymarose OCH3 L-oleandrose （四）糖和苷元的连接方式（四）糖和苷元的连接方式 n n 强心苷中，多数是几种糖结合成低聚糖形强心苷中，多数是几种糖结合成低聚糖形 式再与苷元的式再与苷元的C C 3 3 -OH-OH结合成苷结合成苷，少数为双，少数为双 糖苷或单糖苷。糖和苷的连接方式有三种糖苷或单糖苷。糖和苷的连接方式有三种 ： 型型: :苷元苷元-(2,6-(2,6-去氧糖去氧糖) )X X（ （1313个）个）-(D- -(D-葡萄糖葡萄糖) ) Y Y （1212个）个） 型型: :苷元苷元-(6-(6-去氧糖去氧糖) ) X X -(D-(D-葡萄糖葡萄糖) ) Y Y 型：苷元型：苷元- -（D-D-葡萄糖）葡萄糖） Y Y 一般初生苷其末端多为葡萄糖。一般初生苷其末端多为葡萄糖。 总之，若强心苷中同时含有去氧糖与-羟基糖 ，则强心苷元优先与去氧糖直接相连，尔后再接 -羟基糖。 四、强心苷的生理活性四、强心苷的生理活性 强心苷为心脏兴奋剂，主要作用是延长强心苷为心脏兴奋剂，主要作用是延长 传导时间，兴奋心肌。其强心作用主要传导时间，兴奋心肌。其强心作用主要 取决于苷元部分，但糖部分可增加强心取决于苷元部分，但糖部分可增加强心 苷对心肌的亲和力，故对强心苷的生理苷对心肌的亲和力，故对强心苷的生理 活性也有影响。活性也有影响。 （一）苷元结构与强心作用的关系（一）苷元结构与强心作用的关系 1. 1.强心苷元甾体母核必须具有一定的构象强心苷元甾体母核必须具有一定的构象 和和C C17 17位连接的不饱和内酯环及其 位连接的不饱和内酯环及其 - -构型是构型是 不可缺少的，若异构化为不可缺少的，若异构化为 - -型或开环或不型或开环或不 饱和内酯环被氢化或双键位移，强心作用饱和内酯环被氢化或双键位移，强心作用 将变得很弱，甚至消失。将变得很弱，甚至消失。 2. C/D2. C/D环必须是顺式稠合才有强心作用。环必须是顺式稠合才有强心作用。 3. C3. C14 14位上 位上-OH-OH只有是只有是 - -构型的才有效构型的才有效,C ,C14 14 - - - -OH OH 如与邻近的碳原子上的如与邻近的碳原子上的H H脱水形成脱水形成 双键或与双键或与C C 8 8 脱氢成氧桥，均使强心作用减脱氢成氧桥，均使强心作用减 低或消失。低或消失。C C14 14- - OH OH可能是保持氧的功能可能是保持氧的功能 和和C/DC/D环为顺式构象的重要因素。环为顺式构象的重要因素。 4. A/B环顺式的甲型强心苷元，C3-OH必须 是-构型，-型无活性。 5. C10-CH3氧化成羟甲基或醛基或羧酸后， 可影响强心作用的强度或毒性，但不是 决定因素。 6. 6. 引入引入5 5 、1111 、1212 - OH- OH有增强活性作用有增强活性作用 ，而引入，而引入1 1 、6 6 、1616 - OH- OH有降低活性作有降低活性作 用。用。 7. 在母核上引入双键，对强心作用的影响 不一致，引入4（5）与引入5-OH的影 响相似，能增强活性，而引入 16（17） 则活性消失或显著下降。 8. 无论在苷元或糖基上增加乙酰基都有增 强活性的作用。 （二）糖对强心作用的影响 2,6-二去氧糖衍生的苷，亲脂性较强，与心肌 和中枢神经系统的亲和力比葡萄糖苷强，其强心作 用比葡萄糖苷强，但毒性也大。 五、强心苷的化学结构及实例 1.五元内酯环强心苷 毛地黄强心苷 毛花毛地黄紫花毛地黄 毛地黄分类： 毛地黄强心苷的研究始于紫花毛地黄，从其叶中分 得强心有效成分紫花毛地黄A、B及其他20多种强心 苷，大多数是次级苷。深入研究发现毛花毛地黄叶 的强心作用比紫花毛地黄强四倍，从毛花毛地黄叶 中分得强心有效成分30多种，分别是由五种强心苷 元与不同糖缩合而成。这五种强心苷元是毛地黄毒 苷元、羟基毛地黄毒苷元、双羟基毛地黄毒苷元、 异羟基毛地黄毒苷元与吉他洛苷元。且大多数是次 级苷。其中，毛地黄毒苷C是主要有效成分。 毛地黄强心苷 R1R2 五种强心苷元名称 H H 毛地黄毒苷元 H OH 羟基毛地黄毒苷元 OH H 异羟基毛地黄毒苷元 OH OH 双羟基毛地黄毒苷元 H OCH=O 吉他洛苷元 毛地黄毒苷A(digitoxin)：亲脂性较强，口服吸收完全， 作用持久而缓慢。 毛地黄毒苷B(gitoxin)：与毛地黄毒苷A比较，其结构上 的不同点在于C-16位上引入了-OH，造成亲脂性下降，难以 吸收，故长期被认为是废物。但如将该羟基乙酰化，则脂溶 性提高，易于吸收，而且在吸收过程中乙酰基将脱去，导致 脂溶性下降，易经肾排泄，故蓄积性小，治疗宽度较大，易 于控制。 毛地黄强心苷临床使用品 毛地黄毒苷C：与毛地黄毒苷A比较，其结构上的不同点在 于C-12位上引入了-OH，C3-OH连有三个毛地黄毒糖（其中 第三个毛地黄毒糖C-3位有乙酰基）与一个葡萄糖。本品作用 快，排泄快，而且亲水性强，适宜注射，已用于临床。 异羟基毛地黄毒苷（digoxin,地高辛）：是毛地 黄毒苷C：的末端葡萄糖被酶水解脱去后的衍生物， 它作用缓慢（12小时起效）而持久，蓄积性小，安 全性大，常制成片剂供心脏病患者日常服用。 去乙酰毛地黄毒苷C (deslanoside,西地兰)：与 毛地黄毒苷C比较，其结构上的不同点在于第3个毛 地黄毒糖上的乙酰基被水解而脱去了，它比较稳定 ，而且亲水性更强，口服吸收不好，适于制成注射 液用于急性病例，作用迅速（2045min）, 毒性小 ，为一速效强心苷。 2. 六元内酯环强心苷 存在于百合科、景天科、鸢尾科、毛茛科、檀香科 、 楝科中。如海葱苷类： R 海葱苷元 H 原海葱苷A -rha (鼠李糖) 海葱苷 A -rha-glc 葡萄糖海葱苷A -rha-glc-glc （一）性状：强心苷多为无色结晶或无定形粉末，中 性物质，有旋光性。C17 侧链为-构型的味苦， -构型味不苦，但无效。对粘膜有刺激性。 （二）溶解性：强心苷一 般可溶于水、甲醇、乙醇 、丙酮等极性溶剂；难溶于乙醚、苯、石油醚等非 极性溶剂。 弱亲脂性苷微溶于氯仿-乙醇（2: 1），亲 脂性苷微溶于乙酸乙酯、含水氯仿、 氯仿-乙醇（ 3:1）。其溶解性与所连糖的种类和数目有关。 任务二、强心苷的理化性质 一般糖基多的原生苷比次生苷或苷元的亲水 性强、亲脂性弱，可溶于水等高极性溶剂而难溶 于低极性溶剂，多为无定形粉末。 毛地黄毒苷 3毛地黄毒糖 毛地黄毒苷是一个三糖苷，但3分子糖都是毛 地黄毒糖，整个分子只有5个羟基，故在水溶液中 溶解度小(1:100000000)，但溶于氯仿（1:40）。 （三）水解反应 苷键 内酯环和其它酯键 强心苷 水解反应是研究强心苷组成、改造强心苷结 构的重要方法。 强心苷的苷键水解难易和水解产物因组成糖的 不同而有所差异。 酸或酶催化水解 碱水解 1. 1.苷键的水解苷键的水解 酸水解酸水解 可分为温和酸水解、强酸水解和盐酸可分为温和酸水解、强酸水解和盐酸- -丙酮法水解丙酮法水解 . . 温和酸水解：温和酸水解： 用稀酸（用稀酸（0.02-0.05mol/L) 0.02-0.05mol/L) 的盐酸或硫酸在含水醇中经短时的盐酸或硫酸在含水醇中经短时 间（半小时至数小时）加热回流，可使间（半小时至数小时）加热回流，可使型强心苷水型强心苷水 解成苷元和糖。解成苷元和糖。 主要水解苷元和-去氧糖之间的苷键或 -去氧糖与- 去氧糖之间的糖苷键。而-去氧糖与葡萄糖之间的糖苷键 不易断裂。 对苷元影响较小，不会引起脱水反应。 例：K-毒毛旋花子苷 毒毛旋花子苷元 D-加拿大麻糖-(D-葡萄糖)2 稀酸温和水解 毒毛旋花子苷元原生苷元 寡糖（三糖）毒毛旋花子三糖 D-加拿大麻糖-(D-葡萄糖)2 温和酸水解不能得到单糖： D-加拿大麻糖和D-葡萄糖 毛地黄毒苷 D-毛地黄毒糖 稀酸温和水解 毛地黄毒苷元原生苷