肺癌的化学药物治疗,兰州大学第二医院呼吸科 万毅新,化疗历史 新药 方案 结语,目 录,化疗历史演变,含铂两药、新药之前： 代表药物：铂、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、阿霉素、丝裂霉素等等。 目的：只能达到临床缓解，而对生存期无益。 含铂两药、新药之后： 研究表明，以含铂两药新药化疗方案，患者中位生存期可以增加1.5-2.0个月，1年生存率可以提高10%，66%-78%的症状得到改善 代表药物：铂制剂加紫杉醇、长春瑞滨、吉西他滨等 目的：不仅达到临床缓解，而且延长患者晚期肺癌患者的生存期。,新药的临床应用,顺铂：又称顺氨氯铂。最早于1844年合成，直到1967年美国密执安州立大学教授才发现其顺铂异构体有抗癌作用，并于1969年开始应用于临床。 为肿瘤治疗里程碑式的药物之一 特点：（1）抗癌作用强、抗癌活性高；（2）毒副作用主要是肾毒性和恶心呕吐；（3）与其它抗癌药物少交叉耐药性，有利于临床的联合用药。,第一代铂类制剂：,卡铂：是美国施贵宝公司、英国癌症研究所以及Johnson Mattey 公司于80年代合作开发的第二代铂族抗癌药物。 特点：（1）化学稳定性好，溶解度比顺铂高16倍；（2）毒副作用低于顺铂，主要毒副作用是骨髓抑制；（3）作用机制与顺铂相同，可以替代顺铂用于某些癌症的治疗；（4）与非铂类抗癌药物无交叉耐药性，可以与多种抗癌药物联合使用,对光敏感，易分解，抗肿瘤活性高于顺铂，除造血系统外，其他毒副作用低于顺铂。,第二代铂类制剂：,奈达铂 名为顺式-乙醇酸-二氨和铂，属于第二代铂类抗肿瘤药物，1995年在日本首次获准上市。 特点：对肺癌的疗效和顺铂相当。奈达铂的毒性谱与顺铂不同，其剂量限制性毒性为骨髓抑制所致的血小板减少，骨髓抑制的发生率80%，血液毒性较顺铂高，肾毒性和胃肠道副作用有所降低。,第二代铂类制剂：,奥沙利铂：继顺铂和卡铂之后开发的第三代铂类抗癌药。 特点：奥沙利铂对胃肠道、肝、肾和骨髓毒性较第一代的顺铂和第二代的卡铂明显减轻，耐受性好。 洛铂：第三代铂类抗肿瘤药物。 特点：该药的抗肿瘤效果与顺铂和卡铂的作用相当或者更好，毒性作用与卡铂相同，且与顺铂无交叉耐药。,第三代铂类制剂：,除铂类药物之外经典新药： 长春瑞滨 吉西他滨 紫杉醇,长春瑞滨：别称：诺维本（进口），盖诺（国产），简称NVB，为广谱抗肿瘤药，是长春碱半合成衍生物。 机制：主要通过抑制着丝点微管蛋白的聚合，使细胞分裂停止于有丝分裂的中期，是一细胞周期特异性的药物。,长春瑞滨,使用方法： 长春瑞滨只能静脉给药，药物必须溶于生理盐水（125ml），并于短时间内（1520分钟）静脉输入。然后输大量生理盐水冲洗静脉。 注意事项： 必须在确定注射针头插入静脉腔内方可开始输入本药。若药物渗入周围组织可引起严重局部刺激，一旦药物外渗应立即停药，尽量吸出渗出的液体。渗出部位局部皮下注射1ml透明质酸（250U/ml）和采用热敷措施有助于减轻严重刺激症状。,长春瑞滨,不良反应： 血液系统毒性：剂量限制性毒性为粒细胞减少，中度贫血，血小板下降少见。 神经毒性：周围神经毒性一般限于腱反射消失。 胃肠道毒性：轻微恶心、呕吐。 支气管肺毒性：偶可引起呼吸困难及支气管痉挛。 其他：中度脱发、注射部位的局部反应，静脉炎，ALT升高，下颌痛偶见。,长春瑞滨,吉西他滨,吉西他滨:别称 健择（进口）、泽菲（国产）；是一种破坏细胞复制的二氟核苷类抗代谢物抗癌药。 机制：脱氧胞嘧啶激酶活化才能起作用，形成吉西他滨磷酸盐（dFdCMP）、吉西他滨二磷酸盐（dFdCDP）和吉西他滨三磷酸盐（dFdCTP），其中dFdCDP和dFdCTP为活性物质，抑制DNA的合成。 嘧啶类周期特异性抗肿瘤药物，其主要代谢物在细胞内参入DNA，主要作用于G1/S期。,吉西他滨,晚期肺鳞癌患者选择吉西他滨一线治疗可在延长生存时间和改善生活质量 2015年美国国立综合癌症网络（NCCN）指南将吉西他滨作为晚期NSCLC鳞癌患者同药维持的唯一推荐（2B级证据）,吉西他滨,使用方法 一般用法为800-1250mg/m2静脉30-60分钟，每周停一周（即在第1/8日静脉滴注，第15日休息，每3周重复一次为一周期），连续2-3周为一疗程。 注意事项： 用0.9%氯化钠溶解，配制的最大浓度为40mg/ml； 配好的溶液室温下可稳定24h，不得冷藏，以免结晶； 高龄病人不需特别调整剂量。,吉西他滨,不良反应： 骨髓抑制：剂量限制性毒性，主要为血小板减少，多为I-II度。 胃肠道反应：1/3出现恶心呕吐，20%需要药物治疗； 肾功能：轻度蛋白尿、血尿。 皮肤反应：25%可有皮疹，10%皮肤瘙痒，一过性。 其他：流感样综合症（22%），呼吸困难（18%），呼吸窘迫综合症（0.05%）,周围或面部水肿 （35%）。,紫杉醇,紫杉醇，别名泰素、紫素，简称PTX，是一种新型的抗微血管药物。 机制：通过促进微管蛋白聚合抑制解聚，保持微管蛋白稳定，抑制细胞有丝分裂。体外实验证明，紫杉醇具有明显的放射增敏作用，可能是使细胞中止于对放疗敏感的G2和M期。,紫杉醇,使用方法： 常用的紫杉醇的剂量为135175mg/m2，应先将注射液加于生理盐水或5%葡萄糖液5001000ml中，需用玻璃瓶或聚乙烯输液器，应用特制的胶管及0.22um的微孔膜滤过。一般滴注3小时。 注意事项: 由于此药可引起过敏反应，因此在使用本药前应注意预防用药。 输液开始后每15分钟测血压、心率、呼吸一次，注意有无过敏反应。,紫杉醇,不良反应： 过敏反应 发生率为39%。 骨髓抑制，为主要剂量限制性毒性，表现为中性粒细胞 减少，血小板较低少见。 神经毒性：最常见的表现为轻度麻木和感觉异常。 心血管毒性：可有低血压和无症状的短时间心动过缓。 胃肠道反应:恶心、呕吐、腹泻和黏膜炎。 肝脏毒性 脱发 局部反应：静脉炎、药物外渗局部炎症。,其它的药物，比如DNA拓扑异构酶抑制拓扑替康、伊立替康（主要为小细胞肺癌）在临床上亦较好的应用。 近年来，多西紫杉醇、培美曲塞在治疗晚期非小细胞肺癌的逐渐广泛应用。,多西紫杉醇,别称多西他赛、泰素帝、艾素，是新一代的紫杉醇类化合物。 机制：破坏微管和微管蛋白二聚体之间的动态平衡，诱导和促进微管蛋白聚合成微管，同时抑制微管的解聚，从而抑制了细胞的有丝分裂和增殖。 细胞周期特异性药物，能将细胞阻断于M期。对增殖细胞作用大于非增殖细胞。一般不抑制DNA、RNA和蛋白质的合成。,多西紫杉醇,使用方法： 推荐剂量为每3周75mg/m2，静脉滴注1小时。 注意事项： 3周方案： 3天激素预处理:在多西他赛用药前一天开始使用地塞米松 8mg（口服），每日二次，连用三天； 每周方案： 在多西他赛用药前12小时给予首剂地塞米松 8mg，然后每隔12小时给予一次，共3次。,多西紫杉醇,不良反应： 骨髓抑制：中性粒细胞减少是最常见的副反应而且通常较严重（低于500个/mm3），可逆转且不蓄积。 过敏反应：部分病例可发生严重过敏反应，其特征为低血压与支气管痉挛，需要中断治疗。 皮肤反应：常表现为红斑，主要见于手、足，也可发生在臂部，脸 部及胸部的局部皮疹，有时伴有搔痒。严重症状如皮疹后出现脱皮 则极少发生。可能会发生指（趾）甲病变。以色素沉着或变淡为特点，有时 发生疼痛和指甲脱落。 体液潴留：包括水肿，在停止多西他赛治疗后，液体潴留逐渐消失。 可能发生恶心、呕吐或腹泻等胃肠道反应。 临床试验中曾有神经毒性的报道。 心血管副反应如低血压、窦性心动过速、心悸、肺水肿及高血压等可能发生。,紫杉醇VS多西紫杉醇,培美曲塞,别称：力比泰（法国礼来）、普来乐（江苏豪森）、赛珍（齐鲁制药）；一种新的、多靶位叶酸拮抗剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制、从而抑制肿瘤的生长。 机制：同时抑制叶酸代谢途径中的3个关键酶，胸核苷酸合成酶(TS)、二氢叶酸还原酶（DHFR ）、甘氨酰核苷酸甲酰基转移酶（GARFT）。,优势： 培美曲塞不良反应较其他抗肿瘤药物更轻。 培美曲塞对酶的抑制活性高于其他抗叶酸代谢药物，多靶点抑制使其不易产生耐药性。,培美曲塞,培美曲塞,晚期NSCLC患者区分组织学类型非常重要，培美曲塞是EGFR状态未明或野生型NSCLC患者的一线治疗首选用药。 晚期NSCLC患者培美曲塞一线治疗疾病控制后同药维持性治疗可带来生存获益，且不影响生活质量。,培美曲塞,2009年NCCN最高级别推荐培美曲塞联合顺铂一线治疗局部晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌，较吉西他滨联合顺铂疗效更优，且具有良好的耐受性。 培美曲塞的血液毒性、脱发等毒副作用明显低于吉西他滨。,培美曲塞,使用方法： 500mg/m2,10分钟以上静脉滴注，21天为一周期，通常 46个周期。 注意事项： 中性粒细胞1500/mm3 血小板100，000/mm3 肌酐清除率45ml/min 胆红素1.5倍正常上限 无肝转移的患者，转氨酶3.0倍正常上限。,培美曲塞,不良反应： 一般来说，培美曲塞主要的副作用还是主要表现为骨髓抑制、黏膜炎和皮疹。其中骨髓抑制具体剂量依赖性 预防和治疗： 皮疹的预防主要是通过化疗前后服用皮质类固醇药物地塞米松防治。药物说明书推荐剂量是培美曲塞静脉化疗前日、化疗当日、化疗次日连续3天每天口服地塞米松片 4mg bid。在开始化疗之前1周每天补充叶酸0.4mg和维生素B12 1000ug，如出现严重不良反应，应使用甲酰四氢叶酸解救。,治疗,手术、化疗、放疗为主的综合治疗 化疗：铂制剂联合新药两药方案 SCLC：EP方案 NSCLC：NP、TP、GP方案,小细胞肺癌的化疗方案,NSCLC-NP,（NVB）：30mg/m2，ivgtt，d1，d8 顺铂（CDDP）：30mg/m2，ivgtt，d1-3,NSCLC-TP,紫杉醇（TXL）：135mg/m2，ivgtt，d1 顺铂（CDDP）：30mg/m2，ivgtt， d1-3,NSCLC-GP,双氟胞苷（GEM）：1250mg/m2 ， ivgtt，d1，8 顺铂（CDDP）：75mg/m2，ivgtt，d2,结 语,近几年来，一种全新的生物治疗模式即肿瘤分子靶向治疗应用而生；它从分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至是完全消退。 目前的分子靶向药物有厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼、伊马替尼、克唑替尼等。主要针对的靶点有EGFR、C-KIT,靶向治疗的影响 优势： 治疗个体化变得更具操作性 治疗变得更加简单易行 解决细胞毒药物的多药耐药提供了新的选择；改善肿瘤 病人的生存质量成为现实 不足： 药物价格昂贵 有效率不一 有少许副作用,目前，化疗仍是晚期肺癌治疗的主战场，需要继续规范性治疗。,