阿尔茨海默病相关进展,贾建平 首都医科大学宣武医院神经内科,一、引言,自1984年NINCDS-ADRDA标准建立以来已有20余年，这期间AD的生物基础研究有突飞猛进的发展，同时对AD的临床特点也有更明确的认识 2007年8月柳叶刀神经病学刊载了修订NINCDS-ADRDA标准的新的AD诊断标准 Research criteria for the diagnosis of Alzheimers disease revising the NINCDS-ADRDA criteria (Lancet Neurol. 2007, 8: 734-746 ),二、以往诊断过程两步法,其次确定痴呆类型（病因） AD：NINCDS-ADRDA诊断标准 DLB：McKeith标准（Neurology, 1996 ） FTD：Neary标准（Neurology, 1998 ） ,首先明确是否存在痴呆 (DSM-IV-TR 标准),1、认知功能障碍表现在以下两个方面： （1） 记忆力障碍（包括近和远记忆力障碍） 1）近记忆障碍：表现为基础记忆障碍，通过数字广度测验至少三位数字表现为辅助记忆障碍，间隔5分钟后不能复述三个词或三件物品名称 2）远记忆障碍：表现可以是不能回忆本人的经历或一些常识 （2）认知功能损害至少具备下列一项 1）失语：除经典的各类失语症外，还包括找词困难，表现为缺乏名词和动词的空洞语言，类比性命名困难表现在一分钟内能说出动物的名称数，痴呆病人常少于十个，且常有重复 2）失用：包括观念运动性失用及运动性失用 3）失认：包括视觉和触觉性失认 4）抽象思维或判断力损害：包括计划、组织、程序及思维能力损害 2、 上述两类认知功能障碍（1和2）明显干扰了其职业和社交活动，或与个人以往相比明显减退 3、 不只是发生在谵妄病程之中 4、上述损害不能用其他的精神及情感性疾病来解释（如：抑郁症、精神分裂症等）,美国精神病学会精神障碍诊断和统计手册（DSM-R）诊断标准,DSM-R的特点,要求记忆障碍和其它认知域至少有一项损害，并影响社会功能或日常生活能力。,强调已出现痴呆,确定痴呆类型（病因）NINCDS-ADRDA 阿尔茨海默病,1、确定标准 临床符合很可能老年性痴呆标准，且有病理学证据。 2、可能标准 临床检查有痴呆，并由神经心理检查确定。 进行性恶化。 无意识状态改变。 40-90岁间起病，常在60岁之后。 能够排除其他系统性疾病和其他器质性脑病所致的记忆障碍。 3、怀疑标准 在发病或病程中缺乏足以解释痴呆的神经、精神及全身性疾病。 痴呆合并全身或脑部损害，但不能把这些损害解释为痴呆的病因。 无明确病因的单项认知功能进行性损害。,4、支持可能诊断标准 特殊认知功能的进行性衰退（如失语、失用、失认）。 影响日常生活能力及行为的改变。 家族中有类似病人。 实验室检查结果：腰穿脑压正常；脑电图正常或无特异性的改变，如慢波增加。 CT或MRI证实有脑萎缩，且随诊检查有进行性加重。 5、排除可能AD的标准 突然及卒中样起病。 病程早期出现局部的神经系统体征，如：偏瘫、感觉障碍和视野缺损等。 发病或病程早期出现癫痫或步态异常。 6、为研究方便，可分为下列几型 家族型。 早发型（发病年龄60岁）。 21号染色体三联体型。 合并其他变性病，如：帕金森病等,NINCDS-ADRDA,NINCDS-ADRDA的特点,Probable AD并不要求社会或职业功能受损,但要求缺乏足以解释痴呆的神经、精神及全身性疾病,排除性标准，缺乏明确的诊断性标记物，没有特异性,三、修订现阶段诊断标准的迫切所在,现阶段标准缺乏特异性 对非AD痴呆认识的提高 对AD表型认识的提高 检测早期干预效果的需要 MCI概念中存在的问题 AD新的生物标记,现阶段标准缺乏特异性,准确性65-96%（与病理金标准比较） 特异性23-88%,56例经病理证实的痴呆中（30AD，26FTD），28例AD以及20例FTD符合NINCDS-ADRDA标准，特异性23% JNNP, 1999,举例,三、修订现阶段诊断标准的迫切所在,现阶段标准缺乏特异性 对非AD痴呆认识的提高 对AD表型认识的提高 检测早期干预效果的需要 MCI概念中存在的问题 AD新的生物标记,对非AD痴呆认识的提高,额颞叶变性 Frontotemporal lobar degeneration 额颞叶痴呆额叶变异型 语义性痴呆 进行性非流利性失语 皮层底节变性 Corticobasal degeneration 后皮层萎缩 Posterior cortical atrophy 路易体痴呆 Dementia with Lewy bodies 血管性认知功能障碍 Vascular cognitive impairment,DLDHdementia lacking distinctive histological features FTDfrontotemporal dementia FTLD-Ufrontotemporal lobar degeneration, ubiquitinated type,Lancet Neurol, 2005,额颞叶变性的临床、病理分类,皮层底节变性,临床特点 皮层症状：失用、皮层感觉缺失、异己手等 锥体外系症状：不自主运动、帕金森综合征、肌张力障碍等,影像特点（磁共振FLAIR相） 非对称性皮质萎缩，中央区皮质下白质高信号 非对称性大脑脚萎缩，中脑被盖萎缩,后皮层萎缩,临床特点 视空间和视觉感知障碍 可伴有Balint综合征，Gerstmann综合征，经皮层感觉性失语等,病理特点 与AD类似的神经原纤维缠结和神经炎性斑，但分布不同，以顶枕叶为主,Balit Syndrome: (1) an inability to project gaze voluntarily into the peripheral field and to scan it despite the fact that eye movements are full (psychic paralysis of fixation of gaze); (2) a failure to precisely grasp or touch an object under visual guidance, as though hand and eye were not coordinated; and (3) visual inattention mainly to the peripheral of the visual field, attention to other sensory stiuli being intact.,后皮层萎缩,白箭头：顶枕叶萎缩 黑箭头：海马结构相对完好,Neurology, 2004,路易体痴呆,临床特点 波动性认知功能障碍 以视幻觉为主的精神症状 锥体外系表现：帕金森综合征 神经安定剂敏感,病理特点 新皮层和皮层下路易小体 新皮层的突触减少 Meynert基底核到新皮层的乙酰胆碱投射减少 共存的AD病理变化,路易体痴呆,路易小体（HE染色和泛素免疫组化染色）,血管性认知障碍,VCI包括各种与脑血管病有关的认知功能障碍，VD是VCI的严重阶段 VCI包括 非痴呆性血管性认知障碍 皮质性（多发梗死）VD 皮质下性（腔隙性梗死和皮质下白质脑病）VD 单发梗死性（关键部位）痴呆 低灌注性痴呆 脑出血性痴呆 特殊动脉疾病引起的痴呆(包括CADASIL和脑淀粉样血管病等) 混合型痴呆（AD与VD）,但学者们研究发现这其中很多符合NINCDS-ADRDA标准，导致这些疾病被列入AD的研究范畴!,三、修订现阶段诊断标准的迫切所在,现阶段标准缺乏特异性 对非AD痴呆认识的提高 对AD表型认识的提高 检测早期干预效果的需要 MCI概念中存在的问题 AD新的生物标记,86-94%的AD患者具有进行性遗忘这一核心症状,情景记忆障碍,主要表现,Arch Neurol ,2006 Neurology, 2000 Brain, 2000,情景记忆（episodic memory）: 对个人亲身经历的、发生在一定时间和地点的事件（情景）的记忆。属于长时记忆中外显记忆的一种。 AD记忆受损顺序：情景记忆 语义记忆 程序性记忆,情景记忆,延迟回忆测试(delayed recall test)效度优于瞬时回忆测试，可将极轻度痴呆与正常对照准确区分，准确率90% 线索回忆测试（cued recall test）能将MMSE分值相同的AD和正常对照成功区分,情景记忆的检测方法,J Neurol，2005,情景记忆与内颞叶,AD的情景记忆障碍与内颞叶(MTL)的NFT分布量以及MRI显示的海马体积缩小程度成正比(Arch Neurol, 2003) 内颞叶的解剖结构：内嗅皮层、海马结构（海马+齿状回）、海马旁回 内颞叶的功能：意识到曾经发生的事情,Neuron, 2004,内嗅皮层是海马旁回内侧部特殊的灰质结构,1,2,3,1-海马旁回（包括内嗅皮层） 2-海马 3-齿状回,海马结构,海马,内嗅皮层,海马旁回,海马结构,扣带回,丘脑前核,乳头丘脑束,乳头体,Papez环路,感情行为 的基础,穹隆,三、修订现阶段诊断标准的迫切所在,现阶段标准缺乏特异性 对非AD痴呆认识的提高 对AD表型认识的提高 检测早期干预效果的需要 MCI概念中存在的问题 AD新的生物标记,检测早期干预效果的需要,Nature Reviews, 2007,早期诊断早期干预,三、修订现阶段诊断标准的迫切所在,现阶段标准缺乏特异性 对非AD痴呆认识的提高 对AD表型认识的提高 检测早期干预效果的需要 MCI概念中存在的问题 AD新的生物标记,MCI指轻度认知功能障碍，但无痴呆，其基本特征是记忆损害。 研究MCI的意义在于：MCI可能是老年性痴呆发病的早期信号，研究和识别MCI，有助于发现具有最佳干预时机的个体，为老年性痴呆的防治提供一个最佳防治时间窗。,MCI的概念,Arch Neurol, 2005,MCI概念的延伸MCI的亚型,MCI不同亚型的可能病因,Arch Neurol, 2005,MCI,AD,VD,FTD,Depr,DLB,MCI临床表型、病理基础的异质性,特异性37-90% 敏感性46-88%,预测AD,混杂有相当多的非AD患者，影响对早期干预有效性的评价,新的诊断标准将不再使用MCI的概念,三、修订现阶段诊断标准的迫切所在,现阶段标准缺乏特异性 对非AD痴呆认识的提高 对AD表型认识的提高 检测早期干预效果的需要 MCI概念中存在的问题 AD新的生物标记,AD新的生物标记,MRI： 内颞叶萎缩的发生率 PET：脑组织糖代谢显像、特异性老年斑显像等 老年斑显像剂：1-6-(2-18F-氟乙基)-甲氨基-2-萘基-亚乙基丙二氰(18F-FDDNP)和匹兹堡复合物B ( Pittsburgh Compound-B, PIB) CSF：A42、t-tau、p-tau等改变反映AD的分子病理特征,脑脊液的生物标记物,敏感性85-94% 特异性83-100%,三者结合,Lancet Neurol, 2003,四、AD的修订诊断标准,Probable AD : A+B、C、D或E中至少一项 核心症状 A. 早期、显著的情景记忆障碍，包括以下特点 逐渐出现的进行性的记忆功能下降，超过6个月 客观检查发现显著的情景记忆损害，主要为回忆障碍，在提示或再认试验中不能显著改善或恢复正常 情景记忆障碍可在起病或病程中单独出现，或与其它认知改变一起出现,四、AD的修订诊断标准,Probable AD 支持特征 B. 存在内颞叶萎缩 MRI定性或定量测量发现海马结构、内嗅皮层、杏仁核体积缩小（参考同年龄人群的常模） C. 脑脊液生