美国IDSA万古霉素治疗指南和英国预防及治疗耐甲氧西林金葡菌(MRSA)指南,Michael J. Rybak et al.Clinical Infectious Dieases 2009;49:325-7 F.Kate Gould et al.Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2009;63:849-861,本幻灯片内容全部出自于Michael J. Rybak et al.Clinical Infectious Dieases 2009;49:325-7以及F.Kate Gould et al.Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2009;63:849-861 若需全文或有其它需求请发送邮件至zian.hu,背景介绍,是由美国传染疾病学会、美国卫生系统药剂师协会和传染病药剂师协会达成共识的推荐指南 该指南系根据万古霉素给药剂量、药物浓度监测(TDM)、患者预后的循证医学证据和专家组关于其药动学、药效学和安全性的意见制定，仅用于成人患者,该指南旨在完善近期发表的学术文章或指南，都是关于英国常见或新出现的社区耐甲氧西林金葡菌感染的抗生素治疗 指南针对常见MRSA感染的治疗、MRSA起点的消除、外科手术部位感染的预防给出了建议,英国预防及治疗耐甲氧西林金葡菌(MRSA)指南,美国IDSA万古霉素治疗指南,Michael J. Rybak et al.Clinical Infectious Dieases 2009;49:325-7 F.Kate Gould et al.Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2009;63:849-861,美国指南推荐强度标准,Michael J. Rybak et al.Clinical Infectious Dieases 2009;49:325-7,A.强力推荐执行的指南,且由精心设计的实验，临床或流行病学研究支持 B.强力推荐执行的指南,由某些实验，临床或流行病学研究支持但拥有很强的理论原理 C.要求执行的指南，由联邦或州法规、标准或代表协会授权的既定标准 .建议执行的指南，由建议性临床或流行病学研究(非限定性的)支持，或拥有理论原理,F.Kate Gould et al.Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2009;63:849-861,英国指南推荐强度标准,两国指南共识,英国指南用药建议 (1),F.Kate Gould et al.Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2009;63:849-861,英国指南用药建议 (2),F.Kate Gould et al.Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2009;63:849-861,万古霉素被指南推荐用于治疗G+菌包括耐药菌，具有强抗菌作用，MRSA、青霉素耐药肺炎链球菌(PRSP)和氨苄西林耐药肠球菌等所致重症感染 但是由于万古霉素的治疗指数低，即治疗浓度与中毒浓度范围接近，且早期产品纯度不高，肾毒性和耳毒性较为常见，应用时常规进行药物浓度监测(TDM)，以调整给药方案，达到安全、有效个体化用药,美国指南 用药剂量 峰浓度与谷浓度 避免发生耐药 血药谷浓度与剂量调整 药物毒性 监测血药浓度以减少中毒,英国指南 英国MRSA发病率及耐药性 糖肽类的使用 皮肤及软组织感染 尿路感染 骨与关节感染 菌血症与细菌性心内膜炎 呼吸道感染 眼与中枢神经感染 运输消除 肠道运输清除 预防外科手术部位感染,两国指南 万古霉素 共识点 以及 不同点 对比,Michael J. Rybak et al.Clinical Infectious Dieases 2009;49:325-7 F.Kate Gould et al.Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2009;63:849-861,美国IDSA指南提出： 近年来金葡菌对万古霉素敏感性下降，即MIC有升高趋势，治疗该类病原菌所致血流感染或医院获得性肺炎的失败率明显升高；万古霉素治疗MIC为4mg/L者的失败率可达60% 英国指南提出： 金葡菌对万古霉素和替考拉宁产生临床耐药，致使糖肽类对金葡菌的MIC值升高，是考虑促成MRSA出现的原因，因为这种耐药情况的出现，驱使了临床应用昂贵且不熟悉的新制剂,万古霉素用药剂量及MRSA耐药(1),Michael J. Rybak et al.Clinical Infectious Dieases 2009;49:325-7 F.Kate Gould et al.Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2009;63:849-861,万古霉素用药剂量及MRSA耐药(2),美国IDSA指南推荐：万古霉素初始剂量应根据患者实际体重计算，包括肥胖患者。然后根据实际血药浓度调整剂量，以获得目标治疗浓度。与间断给药方案相比，持续输注并不能有效改善患者预后(证据等级II，推荐强度A) 英国指南推荐：假设1株MRSA是氟氯西林敏感金葡菌，那么氟氯西林减量治疗比选择加大剂量治疗，过程更安全，除非当地监测的院内及社区MRSA感染比例非常低，当前英国已公认该结论(推荐等级II),MRSA一旦出现于医院或长期治疗机构就难以控制，两国指南都说明MRSA的耐药性可能随着抗生素应用剂量升高而升高，且并无抗生素策略能成功控制这个趋势,Michael J. Rybak et al.Clinical Infectious Dieases 2009;49:325-7 F.Kate Gould et al.Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2009;63:849-861,美国指南的万古霉素峰浓度与谷浓度,美国IDSA指南推荐： 检测万古霉素谷浓度是监测其用药有效性最精确和最实用的方法。万古霉素血药谷浓度应在第4次给药之前，即血药浓度达稳态时进行检测(证据等级II，推荐强度A) 为了提高药物的组织渗透能力，以增加达到最佳血药浓度的可能，病改善复杂性感染(如菌血症、心内膜炎、骨髓炎、脑膜炎和医院获得性金葡菌肺炎)的临床预后，推荐万古霉素血药谷浓度应维持在15-20mg/L。如果MIC1mg/L，万古霉素浓度在该范围内，绝大多数患者可达到AUC与MIC比值(AUC/MIC)400(证据等级III，推荐强度B),Michael J. Rybak et al.Clinical Infectious Dieases 2009;49:325-7,英国指南提到的关于万古霉素治疗及浓度： 有证据表明，高剂量的万古霉素并不能改善肾病患者的预后，造成这种结果可能与其他生物因子有关，但也说明其他制剂在治疗MRSA感染时也需要像万古霉素MIC值保持在1-4mg/L之间一样，因此用药物治疗MRSA时需要不断地测量其MIC值 万古霉素达到血药高峰浓度(20-25mg/L)却未取得预期的效果，说明高剂量和高血药浓度并不适用于异型中敏金葡菌(hVISA)和MIC升高现象。实验数据分层基于万古霉素谷浓度和AUC，研究中MRSA致病的卫生机构获得性肺炎患者不分存活和死亡患者，且未证实治疗需要高血药浓度,英国指南的万古霉素峰浓度与谷浓度,F.Kate Gould et al.Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2009;63:849-861,美国IDSA指南 万古霉素血药谷浓度 应在第4次给药之前， 即血药浓度达稳态时进行检测 万古霉素血药谷浓度 应维持在15-20mg/L 如果MIC1mg/L， 万古霉素浓度在该范围内， 绝大多数患者可达到 AUC/MIC400 (证据等级III，推荐强度B),英国指南 其他制剂在治疗MRSA感染时也 需要像万古霉素MIC值 保持在1-4mg/L之间一样， 因此用药物治疗MRSA时 需要不断地测量其MIC值 血药高峰浓度(20-25mg/L) 未取得理想效果 未证实治疗需要高血药浓度,Michael J. Rybak et al.Clinical Infectious Dieases 2009;49:325-7 F.Kate Gould et al.Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2009;63:849-861,英国指南虽未给出谷浓度及用药的具体推荐意见，但两国指南均指出仅通过增加万古霉素剂量无法解决MRSA耐药及MIC升高的问题,两国万古霉素峰浓度与谷浓度的比较,两国指南关于使用万古霉素时的其它建议,对于重症感染者，为了快速达到AUC/MIC400可考虑予以25-30mg/kg的负荷剂量(证据等级III，推荐强度B) 对于肾功能正常者(肌酐清除率为70-100ml/min) ，当万古霉素MIC2mg时，常规剂量不能达到AUC/MIC400，则应考虑替代治疗，当MIC1mg/L时，万古霉素剂量为15-20mg/kg，1次/8-12小时，可达到建议的谷浓度 通过监测万古霉素的谷浓度以减少肾毒性，特别适用于大剂量治疗以维持谷浓度在15-20mg/L或具有发生肾毒性危险的患者,英国指南推荐,美国IDSA指南推荐,Michael J. Rybak et al.Clinical Infectious Dieases 2009;49:325-7 F.Kate Gould et al.Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2009;63:849-861,两国指南关于万古霉素异同总结,英美两国指南同时指出： 近年来金葡菌对于万古霉素敏感性下降，即MIC有升高趋势，且出现少数hVISA和VISA 使用万古霉素治疗MRSA感染时，应反复监测血药水平 此外，英美两国指南对万古霉素肾毒性给予了不同解释 美国指南定义患者应用万古霉素数日后又多次(至少连续2-3次)明确的血清肌酐升高且无其他原因可解释，则考虑为万古霉素引起的肾毒性 英国指南指出万古霉素的肾毒性可能与氨基糖苷类联合用药有关,综合美国IDSA万古霉素用药指南以及英国MRSA用药指南的结论，近年来金葡菌对于万古霉素敏感性下降，即MIC有升高趋势，且出现少数hVISA和VISA IDSA指南对修改后的TDM谷浓度与安全性关系的相关资料有限，是否增加肾毒性尚有待进一步研究 利奈唑胺是否可有效应对万古霉素带来的问题,？,英国指南推荐万古霉素与利奈唑胺,F.Kate Gould et al.Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2009;63:849-861,英国指南关于利奈唑胺的用药建议,皮肤软组织感染： 一个国际开放性多中心随机研究利奈唑胺对MRSA引起SSTIs的疗效，从临床到微生物学的治疗结果，利奈唑胺取得的疗效明确 院内重症皮肤软组织感染，有伴发菌血症的高危因素的应首先考虑糖肽类、利奈唑胺、达托霉素(推荐等级IA)，在此类患者人群中，利奈唑胺能提供好的疗效(推荐等级IB) 由于万古霉素单一治疗的临床失败率以及临床毒性的报道，英国指南未明确推荐是否应联合用药，但其引用一个荟萃分析的结果：利奈唑胺应首选用于SSTIs以及菌血症 呼吸道感染： 糖肽类药物和利奈唑胺是MRSA引起的肺部感染的病原学制剂(推荐等级IA),F.Kate Gould et al.Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2009;63:849-861,结 论,万古霉素虽是治疗G+菌(包括耐药菌株)感染的常用抗菌药物，但也存在一定问题 耐药率呈逐年升高趋势 MIC值亦逐年增加 肾毒性等安全性问题较为严重 需在用药时监测血药浓度，可控性较小且耗时，造成一定的医源性浪费 利奈唑胺是治疗G+菌感