中华结核和呼2008年4月第31卷第4期ChinJTubereRespirDis.April2008.Vol.31.No.4继续教育园地.感染.耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的治疗原则李冬陈佰义20世纪40年代初期人类发现的第1个抗生素青霉素在临床用于治疗金黄色葡萄球菌等引起的感染。随着青霉素的大量使用，1944年Kirby第1次在科学杂志报道了产青霉素酶的金黄色葡萄球菌。进人50年代产青霉素酶金黄色葡萄球菌感染在世界范围内不断增加，为解决金黄色葡萄球菌因产生青霉素酶而对青霉素发生耐药问题，1959年第1个耐青霉素酶半合成青霉素甲氧西林开始使用。但1961年在英国某医院发现了第1株耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)。随后MRSA在全世界范围内广泛传播，成为医院感染的重要病原体之一。由于MRSA具有多重耐药性，可以引起高危人群的严重感染，因此得到了世界各国的普遍关注，目前MRSA感染已成为全球性的公共卫生问题，与乙型病毒性肝炎和艾滋病并称为世界三大感染性疾病。一、MRSA的危险因素人类是MRSA的储菌库，MRSA携带者是造成MRSA传播的重要因素。30%一60%的健康成人有金黄色葡萄球菌定植，其中10%一20%为长期定植，定植的部位主要在鼻前庭。I型糖尿病、血液透析、静脉药瘾者、外科手术以及获得性免疫缺陷综合征的患者金黄色葡萄球菌(包括MRSA)的定植率明显增加。金黄色葡萄球菌定植者发生金黄色葡萄球菌感染的危险性升高。MRSA通过患者与患者、环境与患者之间进行传播。患者与患者之间通过医务人员的手进行传播可能是MRSA的主要传播途径。另外MRSA可以在外界物体表面存活数天至数周。因此，MRSA也可以通过医务人员的手从物体表面传播到患者。MRSA感染的危险因素包括老年患者、男性、人住ICU慢性病患者、先前抗菌药物的应用、皮肤豁膜屏障破坏、导管的放置等。Oztoprak等21对外科ICU病房MRSA感染的危险因素进行了调查。结果表明在外科ICU中最常见的MRSA感染是血流感染，其次是MRSA肺炎和切口感染。单因素分析显示MRSA感染的危险因素包括:人住ICU的时间、机械通气、中心静脉导管的放置、完全胃肠外营养、先期抗菌药物使用、鼻前庭MRSA定植以及在同一个ICU中同时有2例以上患者有MRSA定植。通过多因素分析进一步确定人住ICU的时间、中心静脉导管的放置、先期抗菌药物使用和同一个ICU中同时有2例以上的患者有MRSA定植是MRSA感染的独立危险因素。Libert等报道MRSA的独立危险因素为:(1)患者的来源是否来自疗养院(2)先期抗菌作者单位:110001沈阳，中国医科大学附属第一医院感染病科通讯作者:陈佰义药物使用(3)医院内发生的感染(4)接受胰岛素治疗的糖尿病(5)血管内装置。但社区相关性MRSA患者通常缺乏这些危险因素。目前对于社区相关性MRSA还没有一个公认的定义。根据美国疾病控制和预防中心定义41，社区相关性一MRSA是指在门诊或人院48h内即分离出MRSA菌株患者无MRSA感染或定植的历史无护理中心居住史未接受临终关怀不需要血液透析在过去I年中无外科手术史以及无永久性导管或医疗装置植人。社区相关性MRSA感染多发生在社区儿童和年轻人，主要是因经济条件差、居住环境恶劣以及身体接触多的人群，包括男性同性恋、运动员、军队以及监狱等。二、MRSA感染的治疗医院获得性MRSA主要引起高危患者肺部和血流感染社区相关性MRSA则更易导致皮肤软组织感染，但也会引起如坏死性肺炎和骨髓炎等严重感染soMRSA有迁移包括骨、关节、肾脏和肺等特定部位形成脓肿的倾向，成为反复发生感染的潜在病因，对于临床上尽管给予了适当的治疗，但对于仍然持续发热的患者，应该评价有无迁移脓肿的发生。万古霉素、替考拉宁等一直作为治疗MRSA感染的首选药物在临床上广泛应用。但近年来MRSA对糖肤类药物的敏感性逐渐下降，尤其是异质性万古霉素中介的金黄色葡萄球菌(hVISA)、万古霉素中介的金黄色葡萄球菌(VISA)以及万古霉素耐药的金黄色葡萄球菌(VRSA)的出现使耐药金黄色葡萄球菌的治疗面临着空前的危机而社区相关性MRSA的出现则促使人们对MRSA感染的治疗进行重新评价。1.hVISA与VISA:hVISA是指原代菌对万古霉素敏感，但存在耐药的细胞亚群，经过长时间的万古霉素筛选之后变成均质性VISA61ohVISA目前被认为是VISA的前体，主要出现于存在MRSA感染的病例，与脉冲场凝胶电泳(PFGE)图谱相似，因此推测hVISA可能来源于MRSA。由于hVISA主要见于长期应用糖肤类药物治疗MRSA感染的医疗机构，因此认为hVISA的发生与大量使用万古霉素造成的选择压力有关ohVISA的发生率呈现上升趋势。Rybak等报道hVISA的发生率从1986年至1993年的3.3%上升至2003年至2006年的21%ohVISA的发现能够回答为什么体外药物敏感试验显示对万古霉素敏感的MRSA感染病例，在临床治疗过程中却出现治疗失败。由于常规的检测方法很难发现hVISA，因此hVISA的发生率明显增加预示着糖肤类抗菌药物的疗效将越来越差，病死率将不断增加。自2002年在美国报道了第1例VRSA之后，目前共发中华结核和呼吸杂志2008年4月第31卷第4期ChinJTubercRespirDisApril2008Vol.31No.4现了7例VRSA感染。VRSA的出现虽然只是个别现象，但却是金黄色葡萄球菌耐药性不断提高的必然现象。因此，应该优化抗菌药物使用，最大限度的减少细菌耐药现象发生。2.MRSA感染的治疗:MRSA虽然被称为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，但该菌除了对甲氧西林耐药外，包括对R一内酞胺类药物在内的多种抗菌药物也表现为耐药。医院内获得性MRSA携带葡萄球菌染色体mec盒(SCC-mec)I、II、IQCA-MRSA主要携带SCC-mecIV和V。SCC-mecI、II、m基因片段较大，携带多重耐药基因，除对R一内酞胺类抗菌药物耐药之外，对大环内醋、林可酞胺类等多种非p一内酞胺类抗菌药物耐药SCC-mecw基因碱基序列长度短并缺乏编码对除R一内酞胺类之外抗菌药物耐药的基因。因此目前对于医院内获得性MRSA感染，糖肤类药物仍为首选，另外新开发的利奈哇胺(linezolid)、达托霉素(daptomycin)、替加环素(tigecycline)也可选用而社区相关性MRSA感染除了上述药物之外，还可以根据病情选择林可酞胺类、大环内醋类、氟哇诺酮类以及复方磺胺甲唔哇等抗菌药物。糖肤类抗菌药物:万古霉素是第1个上市的糖肤类抗菌药物，一直保持着对MRSA的强大压力。替考拉宁是继万古霉素后又一个对革兰阳性球菌具有强大活性的抗菌药物，其化学结构、作用机制、抗菌谱和排泄途径均与万古霉素相似。万古霉素和替考拉宁主要作用于细菌的细胞壁(为杀菌剂)。糖肤类抗菌药物对革兰阳性球菌(如金黄色葡萄球菌)、表皮葡萄球菌(包括甲氧西林耐药株)、化脓性链球菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌及大多数肠球菌拥有良好的抗菌活性，对革兰阳性杆菌(如白喉棒状杆菌)、厌氧革兰阳性杆菌(如艰难梭菌等)也具有很好的抗菌活性。由于近年来对糖肤类抗菌药物不敏感的革兰阳性球菌不断的出现，对于限制糖肤类抗菌药物的使用的呼吁也越来越多。美国疾病控制和预防中心建议应该在以下情况使用万古霉素:耐甲氧西林葡萄球菌感染肠球菌及链球菌性心内膜炎多重耐药耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)所致的脑膜炎高度怀疑革兰阳性球菌感染的粒细胞缺乏症患者经甲硝哩治疗无效的艰难梭菌所致假膜性肠炎。在以下情况则不宜使用万古霉素:外科常规预防用药中心或周围静脉导管留置者的全身或局部预防用药持续腹膜透析或血液透析的预防用药MRSA带菌状态的清除粒细胞缺乏症患者发热的经验治疗单次血培养凝固酶阴性葡萄球菌生长而不能排除污染者不作为假膜性肠炎的首选药物局部冲洗。对MRSAVISA以及VRSA具有较好抗菌活性的新的抗菌药物:针对耐药革兰阳性球菌的不断出现，人们陆续开发出了多种新的抗菌药物，对包括MRSAVISA以及VRSA在内的革兰阳性球菌具有较好的抗菌活性。主要包括奎奴普丁达福普汀、利奈哇胺、达托霉素、替加环素、糖肤类抗生素oritavancintelavancin和dalbavancin以及ceftaroline等。利奈哇胺:为嗯哇烷酮类抗菌药物，对MRSAVREVISA等革兰阳性球菌具有抗菌活性，主要与细菌的23SrRNA结合抑制蛋白合成，属于抑菌剂。在健康志愿者和患者中的研究结果显示利奈哇胺具有良好的组织穿透性，在骨、脂肪、肌肉、软组织以及炎症性水泡液中具有较高的药物浓度。研究结果表明8-9，利奈1胺与万古霉素比较具有良好的肺组织穿透性，因此治疗由MRSA引起的医院获得性肺炎的临床有效率以及生存率都明显优于万古霉素。对于皮肤软组织感染利奈哇胺也具有良好疗效。1998年至2004年在北美、拉丁美洲以及欧洲进行的SENTRY细菌监测结果表明“1，由金黄色葡萄球菌引起的皮肤软组织感染中利奈哇胺和万古霉素都是高度有效的药物，敏感率达100%。有限的研究还表明利奈哇胺是治疗由MRSA引起的慢性骨髓炎安全、有效的药物。连续使用6周利奈哇胺，在平均随访时间达22个月的全部14例患者病情痊愈11。另外利奈噢胺联合复方磺胺甲呼哇用于治疗VRSA感染获得成功，表明利奈哇胺与其他抗菌药物联合应用应深人进行研究。呕吐、腹泻等胃肠道症状是利奈哇胺最常见的不良反应，还可引起可逆性骨髓抑制，包括血小板减少和可逆性贫血12。因此，以下患者应该每周监测血常规:接受利奈哇胺治疗超过2周先期存在骨髓抑制的患者以及与具有骨髓抑制作用的药物联合使用。利奈哇胺上市之后发现了一些长期应用利奈哇胺后发生的新的不良反应，包括停药后往往也不能恢复的眼和外周神经病变仁”1。替加环素:是一种新型的四环素类即甘氨酞环素类的抗感染药物，由米诺环素衍生而来。替加环素为广谱抗菌药物，对革兰阴、阳性菌及厌氧菌都具有抗菌活性。在革兰阳性球菌方面大多数的试验结果表明，替加环素对于苯噢西林敏感或耐药的金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌均具有明显的抗菌活性，MIC二只有0.5m酬L。替加环素对从美国Hershey医疗中心分离出的VRSA也能够抑制其生长。对于大环内醋类和R一内酞胺类不敏感甚至耐药的肺炎链球菌替加环素也具有极好的活性。粪肠球菌和屎肠球菌包括万古霉素耐药的肠球菌(VRE)也能被替加环素所抑制。对革兰阴性杆菌方面，对于肠杆菌科细菌，无论其是否产生超广谱R-内酞胺酶替加环素都具有良好的抗菌活性。替加环素对非发酵菌也具有强大的抗菌活性。据研究显示鲍曼不动杆菌对替加环素的敏感率达92%，对亚胺培南的敏感率只有20%。替加环素对嗜麦芽寡养单胞菌的活性较阿米卡星、头抱他陡和替卡西林克拉维酸为强。替加环素对变形杆菌及铜绿假单胞菌的抗菌活性较差4丁。通过大规模的随机和双盲试验表明，替加环素目前被批准治疗复杂性皮肤软组织感染和腹腔感染。替加环素治疗复杂性皮肤软组织感染的临床有效率(86.5%)与万古霉素联合氨曲南的疗效(88.6%)相当在MRSA清除率上也非常接近，分别为78%和76%。在腹腔感染(41%患者为复杂性阑尾炎，22%患者为复杂性胆囊炎，11%患者为腹腔内脓肿)治疗中，替加环素与亚胺培南的临床有效率皆为86%15o社区相关性MRSA感染的治疗16:应该根据感染的临床特点、药物药代动力学以及当地细菌耐药状况等综合考虑。外科干预是局限性皮肤软组织感染的有效辅助手段。中华结核和呼吸杂志2008年4月第31卷第4期ChinJTubResnirDis.April2008.Vol.31_No.4研究结果表明不论使用何种抗菌药物，应用切开和引流治疗社区相关性MRSA皮肤软组织感染的临床有效率相似。社区相关性MRSA也呈现多重耐药性，对R一内酞胺类抗菌药物表现为耐药，但对其他类抗菌药物如红霉素、克林霉素、链阳菌素、复方磺胺甲唔哇以及利奈哇胺等敏感。对于皮肤软组织感染，