脑出血 的临床研究热点 中国医学科学院北京天坛医院 中国卒中培训中心 赵性泉 内容提要 一、ICH的临床研究 二、影像学 三、内科治疗 四、外科治疗 五、临床研究方法 六、基础研究 一、临床研究 ICH的损伤 原发性 继发性 血肿体积增大 血压管理 血肿周围缺血 脑水肿 脑室内积血及脑积水 其他 ICH的损伤 原发性损伤 血肿扩大 时间 预测因子 治疗 主要发生在出血后几个小时内（在3h内有40发生）， 24h后少见。 最初血肿的体积 早期临床表现 形状的不规则 肝病 高血压 高血脂 酗酒 低纤维蛋白血症 抗纤维蛋白溶酶剂（如氨基已酸和氨甲环酸） 无效 合成的活性因子VII 血栓事件轻度增加 在4小时内应用rVIIa可以减少血 肿的增大并显著改善临床结局 ICH的损伤 继发性损伤 两种可能 再出血主观逻辑推理，还未得到证实 加重或引发脑缺血 研 究 结 果 1、如果平均动脉压降到125mmHg以下，会改善预后 3、一项前瞻性PET的研究发现小-中等量出血的高血压患者 （MBP120mmHg） ，在MBP降低1520的范围内 ，血肿周围的CBF比较稳定 4、另一项SPECT的研究发现血压降低20以上，CBF就会降低 这些资料提示适度的降低血压不会影响脑循环， 仍然是安全有效的治疗方法。 血压的管理 血压 血压 2、快速且显著地降低血压（60mmHg/24h）会使预后恶化 ICH的损伤 继发性损伤 血肿周围缺血 “缺血半暗带” 早在20世纪70年代就有学者认为，ICH后由于组织内压升高，使周边 组织受压引起缺血性损害。此后，有人提出“缺血半暗带”的概念。 最近的几项PET和MRI的研究对半暗带的存在提出了质疑 1、尽管PET和SPECT上可以看到CBF的明显降低， 但对小-中等量的ICH患者发病620小时的研究 发现，它与氧代谢产物的增加没有关系。 2、在两项MRI的研究中血肿周围的低灌注并不明显， 因此，在弥散加权MRI中出现信号增强的区域并不能归 结于缺血，而更可能是因为“代谢抑制”。这种代谢 抑制的性质和原因还不明确。 研究结果 这些资料提示： 1、对于小到中等大小的出血，缺血可能 不是6小时之后的重要问题。 2、对于更早时期和大量ICH，有无半暗 带存在疑问。 ICH的损伤 继发性损伤 脑水肿 研究1、46名患者中有9名因为水肿而在24小时内出现了神经功能 的恶化。 研究2、97名患者中，61的患者出现了水肿加重，但没有一例有临 床症状的恶化 研究1、早期水肿的体积是预测12周功能预后的最有力的独立预后因素。 晚期血肿周围水肿的影响也并不清楚 研究2、76例出现晚期水肿（921天）的患者中，只有3例出现神经 功能恶化。 早期血肿周围的水肿体积的扩大主要在出血后的最初2448小时，但 其与神经功能恶化的关系仍不明确。 研究并不支持在这种情况下应用类固醇激素来改善水肿。 ICH的损伤 继发性损伤 脑室内积血及脑积水 脑积水已被认为是导致神经功能下降的重要原因和独立的危险因素。 脑室出血的治疗方法包括： 研究显示，脑室引流并向脑室中注入尿激酶/rt- PA，可明显降低脑室出血患者的死亡率。 监测病情 脑室引流 手术清除 脑室引流并输入溶栓药物 ICH的损伤 继发性损伤 其他 癫痫发作 发热 早期癫痫的发生率：28%，7.5%，报道不一 出血后癫痫与神经症状的恶化和中线结构的移位密切相关,并常 提示预后不良。 癫痫更多见于脑叶出血 研究发现，对脑叶ICH的患者预防性的应用抗癫痫药物可以降 低早期癫痫的发生率。 目前对出血后癫痫的发生率、结局及抗惊厥药的作用仍知之甚少。 对预后的影响还不明确 二、影像学研究 1、血肿的神经影像研究热点展望： 病因学和血肿增大 2、血管的神经影像研究热点展望： 血肿周围的灌注和灌注不足 3、组织的神经影像研究热点展望： 血肿周围损伤、水肿、反映和恢复 4、新型造影剂 5、动物模型 6、神经影像和临床研究 血肿的神经影像研究热点展望 病因学 尽管急性期的治疗措施一般并不因ICH的原因 不同而异，但不同原因的ICH的病理生理的不 同（包括高血压的血管病理、脑淀粉样血管病 CAA、动静脉畸形），其临床过程和治疗也可 能不同。 ICH的血管损伤通常手段不易被识别，特别是 与高血压和CAA有关的微血管病变。 现状 血肿的神经影像研究热点展望 病因学 展望 随着影像检查仪器如MRI、MRA、CTA等分辨率的提高， 可发现小血管病理变化，如高血压血管的Charcot Bouchard 动脉瘤或CAA的微动脉瘤和血管破裂。 对血管淀粉样成分(包括淀粉样肽)进行标记和成像, 诊断CAA。 梯度回波MRI显示的 陈旧的微出血的分布 。 血肿的神经影像研究热点展望 病因学 血肿的神经影像研究热点展望 病因学 场强7T，矢状位，T2 加权像，因血红蛋白的 顺磁效应，使血管显影清楚。高分辨率和高 场强MRI，可用于评估急性和慢性出血，因为 铁的存在。 高场强MRI，提高 神经影像效果，特 别是可发现微出血 。MRI技术的提高 可以更精确的测定 出血和血代谢产物 的时间，从而使我 们对微出血的病程 、原因及病理生理 会有更好的理解。 血肿的神经影像研究热点展望 血肿扩大 现在的MRI，仅能显示血肿在特定时间的大小，将其 分为超急性期、急性期、亚急性期和慢性期，而不能 反映血肿的动态变化过程。 现状 血肿的神经影像研究热点展望 血肿扩大 展望 未来的MRI可以连续追踪观察血肿的大小，它是缓慢而平稳 的增长的还是突然扩大？不同原因的出血是否其增大模式也不 同？ 未来反映血肿增大的影像技术可以很好的将血肿形成的时间 区分至分钟或小时，而不像现在仅能粗略的分成几期。 影像学可反映特定的血液和细胞成分（凝血酶、纤溶酶、纤 溶酶原活化剂、炎症细胞、血小板的凝集、血凝块的溶解等） 和血块溶解的状态，并成为阐明血肿增大过程中血栓形成和溶 解平衡的主要步骤。 血管的神经影像研究热点展望 血肿周围灌注和灌注不足 脑灌注的下降，不论是由ICH直接造成的还是由 为防止血肿扩大和再出血而采取的降压等治疗 措施所造成的伴随效应，都可能是ICH中脑组织 损伤的一种原因并是神经影像研究的重要方面 。 现状 血管的神经影像研究热点展望 血肿周围灌注和灌注不足 一种能迅速探测并能定 量测定血流量的设施。 展望 通过氙增强CT扫描（见 图2）来测量脑血流量是一 种可以显示确切时间的高 分辨率的技术，并且随着 轻便CT扫描仪的发展，也 许可以被应用于床边扫描 。 血管的神经影像研究热点展望 血肿周围灌注和灌注不足 展望 包括表观弥散系数图在内的弥散加权成像提供了另一种可以通过缺血可 能使生物能降低来确定血肿周围区域的方法。同期进行MRS扫描可以提供 关于乳酸和N-乙酰门冬氨酸变化的时间过程和频率的其它重要信息。 基线状态下或调整血压或二氧化碳后的灌注变化的研究，最好结合代谢 和氧提取的测量，可以使我们弄清这种灌注的变化是否是血肿周围组织损 伤的原因（而不是结果）。 组织的神经影像研究热点展望 血肿周围损伤、水肿、反映和修复 无创影像检查的一个重要的目标是ICH神经细胞坏死的定位及其发生机制。 结合分子探针技术可以用来证实ICH存在血肿诱发的炎症过程。 应用MRI的FLAIR序列可证明水肿的演变和与之相关的血肿的大小和位置。 分析神经影像和基因表达资料可明确血肿周围组织的分子学机制。 神经元和神经回路完整性的功能评价为组织损伤和炎症反应的分子水平 研究提供的有益的补充。 功能神经影像学技术 弥散张量和弥散波谱磁敏感成像技术（见图3）。 展望 血管的神经影像研究热点展望 血肿周围损伤、水肿、反映和修复 图3 为尽可能消除非特异性背景的影响，理想的分子探针应尽可 能快的从中枢神经系统退出。 对ICH应用分子影像方法的几个重要挑战： 探针需要进行改良以通过血脑屏障 利用高场分辨率MRI技术和该项技术的广泛推广使用 以及研制可以被MRI识别的造影剂（例如，结合超顺磁 性三氧化二铁豪微粒）也十分重要。 血管的神经影像研究热点展望 新型造影剂 动物模型 建立能模拟自发性ICH的血管病理的动物模型； 突变淀粉样前体蛋白的转基因大鼠就是一个很 好的例 子，该模型可证实早期发生的脑淀粉样血管病和ICH。 理想的神经影像学的动物模型应该能被可靠诱发ICH ，并可模拟识别任何不同时间出现的神经影像学特征. 血管的神经影像研究热点展望 神经影像和临床研究 建立影像的标准参数及临床和影响影像资料的一个多中心档案库 ，对评估新的放射图象学标记物的临床价值,并将它们用于大规模 的ICH研究都有重要意义。 进一步的神经影像学研究来描述那些用来 测量探索性治疗(如血 肿引流术和神经保护剂)的放射图象的标记物及神经功能结局的特 征。对ICH清除后的病例，连续的影像检查可能会提供一种评价清 除术的效果和监测早期再出血的方法。 进一步的研究应致力于识别那些最可能进行性出现脑损伤和对急 性期治疗最为敏感的患者的特征 开展研究对那些纳入非干预治疗组而可能出现不同结局的患者的 基线特征加以描述。 血管的神经影像研究热点展望 三、内科治疗方法的研究 对急性ICH血压管理的评价 评定逆转由抗血栓药物所致的凝血功能障碍 的最佳方法 控制脑水肿的方法评价 推荐3种研究方向 三、内科治疗方法的研究 血压管理 目前对血压管理的建议还仅仅是从理论出发的： 认为对有高血压病史的患者 平均动脉压保持130mmHg,以防止血肿扩大， 同时还要90mmHg以保持合适的脑灌注。 要确定血压控制的目标及达到那些目标的最好办法是进行一项前 瞻性、随机对照临床试验。这项试验需要统一ICP和脑灌注压的测量 方法。除了确定ICH急性期管理的作用外，这项研究还会提供关于 ICH自然病程的大量资料。 一些针对ICH的药物治疗方法仍需充分评价，这些内科干预措施的 疗效可放在降低血压的试验中进行评价。 三、内科治疗方法的研究 血糖的控制 许多研究提示高血糖对损伤的脑组织有害。 高血糖也与血肿增大、缺血性梗死自发性出血转化的危险 性上升、全身或动脉内溶栓后出血转化的危险性上升有关。 同样也需要一项前瞻性、随机对照临床试验来确定在缺血 性和出血性卒中中合适的血糖水平，以及确定达到那些目标 的最好策略。这个试验也必须根据胰岛素潜在的神经保护/抗 炎作用来评估血糖正常化的益处。 三、内科治疗方法的研究 体温的控制 ICH患者常有发热，即便是体温轻微的升高也会加重卒中 的预后。 一些小型的研究发现应用退热药物的标准治疗通常对人的 体内温度影响很小，至少在缺血性卒中中是这样。 应该进行一些前瞻性随机对照设计的试验来确定降低体内 温度的最好办法，更重要的是确定维持体温正常（或降至低 体温）是否会改善功能的预后。 三、内科治疗方法的研究 抗癫痫药物的应用 最近的临床资料显示在ICH患者中有28%脑电图的异常。 脑电图异常的患者更易出现神经功能的恶化，并且有功能 预后不良的倾向。 而对ICH患者预防性的应用抗癫痫药物的临床效果还有待 评估。 三、内科治疗方法的研究 预防深静脉血栓（ DVT ）形成 ICH患者易于发生DVT和肺栓塞，预防性的用于抗凝药 物似乎对这些患者有益，但是这些药物安全应用的时段 远未明确。 如果在一项血压控制的试验中能进行连续的影像学评 价，那么该项试验也可以评估接受预防性应用抗凝药物 的患者是否存在ICH增大的危险。 三、内科治疗方法的研究 逆转抗血栓药/纤溶药物诱发的ICH 抗栓药物诱发ICH的最初的报道见于应用溶栓药物治疗心肌缺血的试验 中。在这些研究中，应用溶栓药的患者发生ICH的危险与治疗时的血压 和 全身的纤溶程度 有关。 应用华法令或较强的抗栓治疗的患者早期血肿增大的发生率也许 会明显高于自发