1 清洁验证管理程序 2 主要变更内容 v 程序中的“草案”改为“方案”； v 规定了清洁周期的确定原则； v 明确了设备表面微生物的取样方式及限度； v 规定了清洁溶剂残留限度 v 在化学残留的计算公式中加入了设备链残留因素； v 细化了清洁验证方案和报告的内容，并将方案和报 告模板从程序中分出成为一个单独的文件。 3 程序概述 v目的：对清洁验证的相关内容做了规定，为公司 生产设备清洁验证实施提供指导。 v适用范围：所有与药品直接接触的生产设备清洁 程序的验证。 4 职责 设备拥有部门： v方案的起草及方案的培训； v负责制定符合实际及有效的清洁程序； v负责清洁程序的执行及操作记录的填写； v参与清洁验证中的偏差调查； v起草验证报告，并由主管经理审核。 5 职责 QA： v 负责清洁验证方案及报告的批准； v 对清洁验证过程进行监督检查，并参与验 证结果的评估； v 参与清洁验证中的偏差调查及变更审核； v 参与清洁再确认监测资料的评估。 6 职责 QC： v 负责对清洁验证的方案及报告审核，特别 是取样点的确认； v 负责清洁验证检测方法的建立，并对取样 回收率和分析方法进行验证。 v 样品的采集、分析及报告； v 参与清洁验证中偏差调查。 7 清洁验证的原则 v 所有与API直接接触的设备均需做清洁验证。 v 原则上所有的清洁程序都必须经过验证，以证明此清洁 程序的有效性和重现性。但不能是多次清洗才能达到可 接受标准的清洁。 v 在清洁方法的开发和确认阶段，所有系统都应该考虑进 去并确定取样点。 v 设备使用完后在多长时间内开始清洁应该做评估或验证 。 v 设备清洁后到下次使用前静置的时间，需要做评估（根 据以往经验、设备、及产品特性）或验证。 8 清洁验证的原则 v 对于一个设备的清洁程序验证，至少作连续三次。 v 对于非专用设备，如果清洗的方法完全相同（包括清洁 剂），则可选择最难清洗的产品进行验证。 v 对于非专用设备，如果清洗的方法不同（或清洁剂不同 ），则每个方法都应单独验证。但在验证时选择本设备 所涉及产品组中可接受标准要求最高的产品作为将要生 产的产品计算限度，这样验证后，用该程序清洁后不管 将用于现有产品组中哪个产品的生产，该程序均是验证 过的。对于新增产品应做评估并进行相应的验证 。 9 清洁验证的原则 v 对一非专用设备，如果一个产品不同步骤所用两个或两 个以上设备也同样用于另一个产品的不同步骤时，在计 算化学残留限度时应考虑整个设备链中的残留。 v 当设备用于同一中间体或API生产时，为了防止污染物、 残留物及降解物聚结对后面产品造成污染，应经验证确 定连续生产的最多批数，当连续生产批数达到规定的批 数时对设备进行周期性清洁。一个合适的清洁周期应通 过评估至少连续三次清洁验证的残留结果，并参考在清 洁验证期间连续生产的产品质量结果来确定。 10 清洁验证的原则 已验证的清洁程序的变更需要按照“变更管理程序”进行评 估是否需要重新验证。清洁程序验证后出现下列情况时 需进行重新验证，验证批次为3次： v 清洁程序发生显著改变,如改变清洗剂、清洗剂浓度、操 作参数、配方、清洗步骤等。 v 设备有重大变更。 v 生产的工艺发生了重大变化，会导致引入新的杂质。 v 检测分析方法或可接受标准发生变更。 v 法律法规有新的要求。 11 清洁验证的原则 v 若无变更要求再验证时，应每年对已验证的清洁程序进 行监测，监测前应制定一个监测取样点计划，监测点不 是全部的取样点，每个设备只选择1个或2个点较难清洗 的点做化学残留检测即可。 v 清洁程序经验证后应对其有效性每3年进行一次评估，若 清洁程序定期监控的数据有负面趋势、则需要再验证， 再验证次数为3次。 12 清洁验证的原则 v 出现下列情况时应按偏差处理： 清洁验证过程中出现偏差。 清洁程序定期监控的检测结果超出可接受标准时。 检测分析方法发生偏差时。 v 所有清洁验证和确认的活动都应有记录。 13 实施清洁验证的条件 v清洁程序已批准； v清洁验证方案已批准； v执行清洁验证的设备已通过确认； v清洁验证的检测方法已验证确认； v参与清洁验证的所有人员已培训。 14 取样部位 取样部位至少符合以下原则之一： v 直接接触产品的部位。 v 最难清洗的部位。 v 设备中不同材质且具有代表性的部位。 15 取样方法 v 目检：在化学取样前进行目检并记录，检查时可以根据 情况适当拆卸设备的某些部件。 v 清洁剂残留取样：在执行清洁程序的最后一步，取冲洗 水样测定清洁溶剂的残留。 v 微生物取样：如果需要微生物取样（该设备可能用于有 微生物要求的API），建议首先进行微生物取样，以避免 可能发生的潜在污染，根据取样部位的不同，可采用压 痕法或棉签法取样，具体取样方法见程序MicroBT-P005 。 16 取样方法 化学取样，有淋洗法和棉签法两种取样方法，可根据设备 的特性选择适合的取样方法。 v 淋洗法取样：此方法(见附件1)适用于可用一定数量的溶 剂进行蒸馏的设备，如：反应罐（包括不可拆分的辅助 设备）。残留物在该溶剂中溶解性好，然后定量分析蒸 馏后的溶剂中的残余物。 v 棉签法取样：用浸湿有溶剂的棉签在设备的表面擦拭取 样，溶剂对残余物溶解性好，然后定量测定残余物，详 细内容见QC-P015棉签法取样和化验程序。此方法适用 于不能进行蒸煮的设备，如：磨粉机、颗粒机、筛粉机 、混合机、离心机、周转桶等。 17 取样方法 v QC人员样后应立即填写样品标签，标签内容必须包括： 设备及编号、样品类型、使用溶剂名称、前生产品名称 及批号、取样日期、取样人。 v 当验证取样进行完毕后，对取样污染过的部位应做适当 的清洗，以保证去除所有来自验证过程中的异物。 v QC取样后必须在相关程序规定的时间内完成检验。 18 可接受标准 v 目测检查：与产品接触的设备表面干燥并无可见残留物。 v 清洁溶剂残留可接受标准：不得检出清洁溶剂（可用TOC 或UV检测）。 v 微生物可接受标准： 压痕法：细菌25个平板; 霉菌10个平板。 棉签法：细菌25个25cm2; 霉菌10个25cm2。 v 如果检验结果发现可辨别的微生物菌落生长，则不得检出 有害菌。 19 可接受标准 化学残留可接受标准的计算有两种方法： v 第一种：如果前生产产品的 NOEL-60kg值及将生产产品 最大日服剂量已知，则前生产产品在将生产产品中的最 大允许残留量用下列公式计算： 淋洗法取样，设备中的残留限度（mg/ L）：MAR (mg)/Z(L) 棉签法取样，设备中的残留限度(mg/100cm2)：MAR(mg)/S(cm2)100 MAR(mg)=NOEL-60kg(A) 20 可接受标准 v 第二种：如果前生产产品的 NOEL值或将生产产品的最 大日服剂量未知，依据FDA新原料药中的杂质：“原 料药中单个未知杂质的含量限度应不大于0.1%”,由于考 虑到整个设备链的残留，此程序中规定前生产产品在将 生产产品中的最大残留限度按1010-6 (10ppm) 来计算， （此限度对于一般的化学残留是足够安全的，但对于高 毒性、高敏感性的药品必须根据第一种方法计算）计算 公式如下： MAR(mg)= B最小批产量(kg)1010-6 淋洗法取样，设备中的残留限度（mg/ L）：MAR (mg)/Z(L) 棉签法取样，设备中的残留限度(mg/100cm2)：MAR(mg)/S(cm2)100 21 可接受标准 v 对于一个产品计算化学残留的可接受限度时，应按上述两 种方法计算，根据计算结果选择要求更严格的那一个（例 子见附件4）。 v 对于中间体，如果一些数据没有的话（比如：最大日服剂 量），可以用其API的数据进行计算。 v 对于某些设备（如周转桶、烘盘等）最小批产量按此设备 的一次性装量计算。 22 验证文件管理 v 批准后的清洁验证方案和报告原件存文控中心，拷贝件发 相关部门。 v 清洁验证报告中应附有验证相关的记录凭证（包括清洁记 录、取样记录、检验报告单、人员培训记录等） v 清洁验证过程中如果涉及分方案和分报告，可在文件编号 后-、 23 流程图 清洁方法Cleaning Method 同一设备，同一清洁程序 The same equipments have a same procedure 不同产品，不同清洁溶剂 The different product use different cleaning solvent 清洁验证方案 Cleaning Validation Protocol 验证3次 Validation Three Times 取样分析 Sampling & Analysis (QC) 偏差调查 Deviation Investigation 必要时修定清洁方法 If need ,update cleaning method 不合格 Not ok 合格 ok 清洁记录 Cleaning Record 清洁验证报告 Cleaning Validation Report 变更 MOC 每三年评估 Evaluate every three years 再验证/重新验证 Revalidation 每年监测一次 24 流程图 新产品引入 是否是产品组中要求最高的产品？ 是 评估其它产品清洁 验证结果是否达到 新产品残留要求 建立针对性的清洁溶剂对新 产品进行3次清洁验证 否 合格 清洁记录 清洁验证报告 如果必要修订清 洁方法 不合格 重新验证 调查 是 否 重新验证 修定清洁方法 25 NOEL值的计算 vNOEL：no-observable-effect-level 的缩写，是指产品对 人或动物无可见影响的最高剂量。 vNOEL-60kg：产品A对60kg体重的人无可见影响的最高剂 量，如果一个产品有多种服用方法，取最小的NOEL- 60kg。如：一个产品既用于口服，又用于注射时，取注 射用时的NOEL-60kg。 26 NOEL值的计算 一个药物的毒理研究资料齐全时，NOEL-60kg的计算如下： v口服制剂/口服制剂（指前一个产品/残留物、将要生产 的产品的服用方法均是口服）。 NOEL-60kg= NOEL-oral rat or dog(mg)/10060 v注射剂/注射剂（指前一个产品/残留物、将要生产的产 品的服用方法均是注射）。 NOEL-60kg= NOEL-oral rat or dog(mg)/10060 v口服制剂/注射剂（指前一个产品/残留物的服用方法是 口服、将要生产的产品的服用方法是注射）。 NOEL-60kg= NOEL-oral rat or dog(mg)/100/10060 27 NOEL值的计算 如果只知道半数至死量（LD50）的数据时，NOEL-60kg的 计算： v口服制剂/口服制剂 NOEL-60kg= LD50/2000/10060 v注射剂/注射剂 NOEL-60kg= LD50/2000/10060 v口服制剂/注射剂 NOEL-60kg= LD50/2000/100/10060 28 化学残留计算的例子 计算例子 29 淋洗法及检测 连接方法 30 验证方案和报告内容 v清洁验证方案 v清洁验证报告 31 Add your company slogan