心血管心血管病实验室诊断指标病实验室诊断指标 临床应用进展临床应用进展 上海市东方医院（同济大学附属东方医院） 范列英 主 要 内 容 心血管疾病流行趋势心血管疾病流行趋势 1 2 ACSACS标志物检测方法及临床应用标志物检测方法及临床应用3 4 心脏标志物概述心脏标志物概述2 心衰标志物的临床应用价值心衰标志物的临床应用价值4 冠心病预警指标临床应用进展冠心病预警指标临床应用进展5 冠心病与心衰冠心病与心衰 3 80%因脑血管疾病而死亡 的患者生活在中/低收入国 家。 预计到2030年，每年因心 血管疾病致死的患者将达 250万人。其中心脏病与 中风是致死的主要原因。 全球每年为动脉粥样硬化 疾病消耗巨大资金。 中国每天心脑血管病死亡 9590人，已超过癌症，成 为中国死亡疾病之首 冠心病(CHD) 与脑血管疾病( 中风) 是致死的主要原因。全 球约有1290万人死于冠心病和 中风。 CVD * *CHOL = Total HDLCHOL = Total HDL- -C 160:583-594 第99百分位值处检测不精密度（CV，%）接受程度 10指南可接受 10至20临床可接受 20丌可接受 低于第99百分位值检出率（%）检测方法 95水平4 （第三代敏感方法） 75至95水平3 （第二代敏感方法） 50至75水平2（第一代敏感方法） 50水平1（常觃方法） 13. Clin Chem,2009; 55: 1303-6. （二）（二）hs-cTn定义定义 IFCC新的共识：评价高敏肌钙蛋白的新的共识：评价高敏肌钙蛋白的2大标准大标准 1. 第第99百分位值的总不精密度（百分位值的总不精密度（CV）10% 2. 在表观健康人群中的检出比例在表观健康人群中的检出比例（LoD99th） IFCC心脏生物标志物临床应用工作组 50%（最好是（最好是 95%） IFCC评价数据：评价为评价数据：评价为不是不是高敏肌钙蛋白的检测方法高敏肌钙蛋白的检测方法 总结 （三）临床实验室常用的（三）临床实验室常用的cTn检测试剂检测试剂 总结 cTnI（包括hs-cTnI） 有多家厂商生产 检测方法（检测抗 体）丌同，标准化 和一致性困难 cTn I 只有一家厂商生产 标准化和一致性问 题相对较小 cTn T cTn I与与cTn T 建议2 丌同癿cTnI(包括hs-cTnI)检测结果之间存在差异，难以相互比 较，临床应用时应充分注意。 建议3 临床应用研究表明，cTnI和cTnT两者癿临床应用价值基本相同， 但对长期预后预测癿准确性，hs-cTnT可能优亍hs-cTnI。 15. Clin Chem，2013; 59: 1014-6. 20 .Eur Heart J, 2014; 35(6):365-75. 21. Circulation, 2013; 127: e663-e828. cTn I与与cTn T hs-cTnT对长期死亡率癿预测准确性高亍hs-cTnI： 就诊时非AMI患者就诊时AMI患者 在是或者丌是AMI患者中，hs-cTnT(Roche Diagnostics)长期死亡率 预测准确性显著高亍hs-cTnI AMI患者中，两种HS-cTnI检测癿ROC曲线下面积均没有达到统计学 意义 20 .Eur Heart J, 2014; 35(6):365-75. 0.0 0.20.4 0.6 1.00.8 0.0 0.2 0.4 0.8 1.0 1-Specificity Sensitivity On-hs-cTnT(Roche Diagnostics) On-hs-cTnl(Beckman-Coulter) On-hs-cTnl(Siemens) On-cTnT4(Roche Diagnostics) 0.0 0.20.4 0.6 1.00.8 0.0 0.2 0.4 0.8 1.0 1-Specificity Sensitivity On-hs-cTnT(Roche Diagnostics) On-hs-cTnl(Beckman-Coulter) On-hs-cTnl(Siemens) On-cTnT4(Roche Diagnostics) AUC 0.64 0.57 0.56 0.64 P-value 0.886 0.024 0.001 - AUC 0.74 0.65 0.64 0.54 P-value 75岁岁 和和 和和 心衰生物标志物心衰生物标志物 利钠肽家族利钠肽家族: NT-proBNP/BNP、 MR-proANP 、NT-proCNP 神经激素系统神经激素系统:RAAS , BET-1 炎症因子系统炎症因子系统 : TNF- 、IL-6 、 ST2 、 Hs-CRP、CRP 心肌损伤标记物心肌损伤标记物 : cTn I /cTn T 心肌分化调节系统：心肌分化调节系统： NRG-1 细胞外基质重塑系统：细胞外基质重塑系统： MMP-2 氧化应激系统：髓过氧化物酶氧化应激系统：髓过氧化物酶 其他生化代谢指标其他生化代谢指标: 血尿酸和血胆红素，贫血，低钠血症等血尿酸和血胆红素，贫血，低钠血症等 利钠肽发现的历史利钠肽发现的历史 19501950年代年代， GauerGauer发现发现 右心房扩张右心房扩张 引起利尿及引起利尿及 尿钠排泄尿钠排泄 19811981年年， DeboldDebold发发 现心房中现心房中 一种小颗一种小颗 粒粒含利钠含利钠 物质物质 19821982年年， NeedlemanNeedleman和和 ForssmannForssmann发发 现了现了ANPANP 19881988年年， SudohSudoh等等发现发现B B 型型利钠肽利钠肽 （BNPBNP） 19901990年年, , SudohSudoh等等 发现发现C C型型 利钠肽利钠肽 （CNPCNP） 19911991年，年， TakeiTakei等在鳝等在鳝 鱼发现第四鱼发现第四 种利钠肽种利钠肽VNPVNP 19921992- -19991999， SchweitzSchweitz和和 SchirgerSchirger 分别在蛇和分别在蛇和 人体中发现人体中发现 DNPDNP 65 一、一、NT-proBNP/BNP 利钠肽的来源和生理作用利钠肽的来源和生理作用 特性特性ANPBNPCNPUrodilatin 氨基酸氨基酸283222或或5332（ANP4） 主要来源主要来源心房心房心房和心室心房和心室血管内皮血管内皮肾肾 激素类型激素类型内分泌内分泌内分泌内分泌自行分泌自行分泌 旁分泌旁分泌 旁分泌旁分泌 主要功能主要功能调节水、盐排泄和血压平衡（尿钠排调节水、盐排泄和血压平衡（尿钠排 泄泄 、血管舒张血管舒张 、肾素、肾素-醛固酮的抑制）醛固酮的抑制） 调节血管状况调节血管状况调节输尿管内水、钠的重吸调节输尿管内水、钠的重吸 收收 心脏特性心脏特性 H2N COOH C F C D RI S G L C C BNPBNP在生理情况下主要由心房分泌在生理情况下主要由心房分泌 Pre-Pro-BNP1-134 26-aa signal sequence N-端端Pro-BNP1-76 BNP77-108 Pro-BNP1-108 t1/2= 18 min WALL STRESS t1/2= 60-120 min 当心脏的压力和容量负荷增加时，当心脏的压力和容量负荷增加时，NT-proBNP与与BNP的合的合 成与分泌增加成与分泌增加 非心衰特异，主要影响因素：舒张末室壁张力非心衰特异，主要影响因素：舒张末室壁张力 B型利钠肽（型利钠肽（BNP） BNP可以促进排钠、排尿，具较强的舒张血管作用，可对可以促进排钠、排尿，具较强的舒张血管作用，可对 抗肾素抗肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统（醛固酮系统（RAAS）的缩血管作用，）的缩血管作用， 是人体抵御容量负荷过重及高血压的一个主要内分泌系统是人体抵御容量负荷过重及高血压的一个主要内分泌系统 主要由心室肌细胞合成和分泌，心功能障碍能够极大地激主要由心室肌细胞合成和分泌，心功能障碍能够极大地激 活利钠肽系统，心室负荷增加导致活利钠肽系统，心室负荷增加导致BNP释放释放 广泛分布于脑、脊髓、心肺等组织，其中以心脏含量最高广泛分布于脑、脊髓、心肺等组织，其中以心脏含量最高 68 BNP与与NT-proBNP NT-proBNP半衰期相对较长，浓半衰期相对较长，浓 度相对较稳定，含量相对较高（度相对较稳定，含量相对较高（ 比比BNP约高约高1620倍），倍），检测相检测相 对较容易，是对较容易，是更为更为理想的预测标理想的预测标 志物志物。 年龄肺动脉高压 肥胖急性肺栓塞 急性冠脉综 合征 脓肿 左室肥厚肾功能衰竭（肌酐 清除率 60mL/min/1.73m2) 或透析 肺部疾病伴 右心衰竭 新指南肯定新指南肯定NT-proBNP的临床的临床应用价值应用价值 NT-proBNP在临床性在临床性 能上优于能上优于BNP NT-proBNP辅助急慢辅助急慢 性心衰临床鉴别诊断性心衰临床鉴别诊断 与预后与预后 NT-proBNP指导慢性指导慢性 心衰危险分层和治疗心衰危险分层和治疗 评估评估 70 新指南推荐新指南推荐NT-proBNP的优于的优于BNP BNPBNPNTNT- -proBNPproBNP 生物活性生物活性有有无无 半衰期半衰期短，短，2020分钟分钟长，长，6060- -120120分钟，体外稳定时间分钟，体外稳定时间 长达长达2424小时，具有更高灵敏度小时，具有更高灵敏度 药物影响药物影响如患者接受重组人脑如患者接受重组人脑BNPBNP （rhrh- -BNPBNP）进行治疗时，可）进行治疗时，可 导致血液中导致血液中BNPBNP水平升高。水平升高。 不受不受rhrh- -BNPBNP影响影响 不精密度不精密度差差优于优于BNPBNP 影响临床判断影响临床判断临床医生难以确定是由药物临床医生难以确定是由药物 治疗、还是心功能障碍所致。治疗、还是心功能障碍所致。 便于临床医生准确发现早期和轻便于临床医生准确发现早期和轻 度心力衰竭。度心力衰竭。 治疗监控治疗监控BNPBNP在治疗结束后在治疗结束后2 2小时才低小时才低 于基线水平于基线水平 NTNT- -proBNPproBNP在治疗中在治疗中1212小时即可明小时即可明 显低于基线水平，并在治疗结束显低于基线水平，并在治疗结束 2424小时达最大程度降低。小时达最大程度降低。 预后评估预后评估NTNT- -proBNPproBNP比比BNPBNP更优越更优越 死亡率和发病率：死亡率和发病率：p=0.032p=0.032；心衰住院率：；心衰住院率：p=0.0143p=0.0143） 71 NT-proBNP比比BNP更稳定更稳定 BNP受温度影响大，室温血受温度影响大，室温血 样本在样本在4h之内尽快检测；之内尽快检测； NT-proBNP在室温可存放在室温可存放2 天。天。 BNP BNP 在玻璃管易降解，必须用在玻璃管易降解，必须用 塑料试管；塑料试管；NTNT- -proBNPproBNP无此要求无此要求 72 年龄、体重、肾功能的影响年龄、体重、肾功能的影响 73 OCD Internal and Education Training Purposes Only 临床临床诊断急性心衰（诊断急性心衰（AHF）时应）时应根据年龄和根据年龄和 肾功能不全对肾功能不全对NT-proBNP水平进行水平进行分层分层 74 Januzzi et al, Eur H Jour 2006;27:330 年龄年龄/肾肾 功能功能 NT-proBNP 切点切点 敏感性敏感性特异性特异性PPVNPV准确性准确性