清开灵注射液治疗脑血管疾病的Meta分析【摘要】 目的 系统评价清开灵注射液用于脑血管疾病的临床疗效。方法 采用RevMan5.0软件,对国内19942008年发表的运用清开灵注射液治疗脑血管疾病的临床对照试验进行Meta分析,对不同纳入标准的研究结果进行了敏感度分析。结果 疗效评价共纳入38个临床对照试验研究,采用固定效应模型计算,清开灵注射液治疗脑血管疾病的效应值OR3.26,95%置信区间为2.71,3.92。结论 清开灵注射液对脑血管疾病的治疗与对照组相比,疗效可能优于对照组,但尚待高质量随机对照试验证实。 【关键词】 清开灵注射液；脑血管疾病；Meta分析 Abstract：Objective To evaluate the efficacy of Qingkailing injection for cerebrovascular diseases by systematic review of clinical trials. Methods Meta-analysis was used to evaluate the efficacy of Qingkailing injection on cerebrovascular diseases from 38 articles on clinical trials published from 1994 to 2008 in Chinese journals with the software RevMan5.0. Sensitivity analysis was taken to analyze the results of trails with different inclusion criteria. Results 38 clinical control trails were included for efficacy analysis, a fixed effects model was chosen and the value of odds ratio (OR) was 3.26 with the 95% confidence interval from 2.71 to 3.92. Conclusions Qingkailing injection may have positive effect on cerebrovascular diseases, its efficacy need to be confirmed with high-quality randomized controlled trials. Key words：Qingkailing injection；cerebrovascular diseases；Meta-analysis 清开灵注射液是在古方“安宫牛黄丸”基础上改良而成,主要成分为胆酸、珍珠母、猪去氧胆酸、栀子、水牛角、板蓝根、黄芩苷、金银花,具有清热解毒、化痰通络、醒神开窍等功效,用于热病、神昏、中风偏瘫、神志不清及急性肝炎、上呼吸道感染、肺炎、脑血栓形成、脑出血见上述证候者1。现代研究表明,清开灵注射液具有促进血液循环、减轻脑水肿、增强脑出血灶的吸收、促进肉芽组织增生、有利于病灶修复等作用2,因此,临床上被广泛用于治疗脑血管疾病。本研究在对清开灵注射液临床研究的质量进行严格分析、评价的基础上,对其在治疗脑血管疾病方面的临床疗效进行Meta分析,以期更有效的指导临床用药。1 研究对象 19942008年间国内生物医药学期刊发表的有关清开灵注射液治疗脑血管疾病的临床研究文献。2 方法2.1 文献查找 以“清开灵”为关键词,检索中文科技期刊全文数据库(维普)、中国期刊全文数据库以及中国生物医学文献数据库等,筛选有关治疗脑血管疾病方面的文章。所有检索均截止到2008年12月30日。2.2 纳入标准 根据国际循证医学/Cochrane协作网工作手册标准,制定清开灵注射液治疗脑血管疾病的临床研究文献纳入标准：主要干预措施为清开灵注射液的随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)或者临床对照试验(clinical controlled trial,CCT),包括采用盲法和非盲法；诊断明确为脑血管疾病(按国家有关诊断标准)；报告2组总例数,并采用痊愈、显效、有效、无效等疗效指标；试验组和对照组可同时使用常规、对症、支持治疗。对照组可为空白对照、安慰剂对照或其他药物(包括中西药)；组间均衡性较好,具有可比性。2.3 排除标准 单纯描述性研究,无对照组；虽为随机对照试验但采用自身对照；数据明显雷同或前后矛盾。2.4 统计分析 应用国际循证医学协作网提供的统计软件Revman 5.0对所收集的数据进行统计,计算95%可信区间(confidence intervals,CI)。当纳入研究异质性检验结果P0.05时,采用固定效应模型(fixed effects mode1)；当纳入研究异质性检验结果P0.05时,首先根据可能导致临床异质性的主要方面进行亚组分析,明确异质性来源,合并分析时采用随机效应模型(random effects model)。此外,采用敏感性分析检测Meta分析结果的稳定性,采用倒漏斗图(funnel plot)分析潜在的发表偏倚。3 结果3.1 检索结果与质量评价 按检索策略和资料收集方法,经阅读标题、摘要、全文后,最初检出发表的文献65篇,其中因与本评价无关而被排除15篇,不符合纳入标准的而被排除12篇,仅有38篇3-40被纳入进行系统评价,报道了将3 416例脑血管疾病患者随机分配到接受清开灵注射液治疗与对照治疗。治疗组单用清开灵注射液的有4篇14,17,33,37；对照包括常规治疗(11篇)、甘露醇或右旋糖酐等常规治疗16篇(其中单用甘露醇1篇12,单用右旋糖酐2篇17,37,甘露醇和右旋糖酐1篇28)、对照组进行抗栓治疗11篇(其中包括抗栓酶2篇11,18,复方丹参注射液2篇25,28,维脑路通2篇18,33,血塞通3篇24,31,32,脑复康和川芎嗪1篇8,止血芳酸1篇38)。由作者共同对查阅所得的文献质量进行评估,包括科研设计方法、盲法的采用及质量、是否随机及随机质量等。并按Cochrane Collaboration提供的标准划分RCT或CCT：凡文献中提到“随机分配受试者”,则为RCT(29篇),若未提到“随机分配受试者”的对照试验,则为CCT(9篇)。3.2 清开灵注射液治疗脑血管疾病疗效的主要结果分析 从图1可知,共有38项3-40研究比较了清开灵注射液组与对照组治疗脑血管疾病,总计病例3 416例,试验组1 815例,对照组1 601例。异质性检验的P值(P1.00)表明研究间的效应量是同质的,故采用固定效应模型。分析结果表明,合并效应量OR具有统计学意义。即：OR合并3.26,其95%CI为2.71,3.92。合并效应量的检验,Z12.55,P0.000 01。3.3 发表性偏倚的分析 以清开灵注射液治疗脑血管疾病的Meta分析结果绘制漏斗图(见图2),分析所收集的临床研究资料呈偏态分布,故可以认为有一定的发表性偏倚。3.4 敏感性分析 从纳入研究中剔出CCT研究文献重新进行Meta分析,全部入选文献与单纯的RCT之间的比较,OR全部为3.262.71, 3.92,OR单纯RCT为3.142.57,3.85。4 讨论4.1 清开灵注射液治疗脑血管疾病的疗效分析及临床研究的质量 现有的研究结果经Meta分析初步表明,清开灵注射液治疗脑血管疾病有一定的疗效。虽然研究结果表明清开灵组的效果优于对照组,但因纳入的研究质量较低,纳入研究随机方法有的未交待清楚,均未使用分配隐藏和盲法,样本数偏低,所有研究均未进行样本数估算等,所以可能会夸大评价结果。要想得出一个非常具有说服力的最后结论,还有待于进行设计严谨的多中心随机双盲对照试验。4.2 关于纳入文献与发表性偏移及敏感性分析 研究结论效果越好的(阳性结论)文章越容易发表,研究效果较小(或阴性结论)的文章不易发表,此即为发表性偏倚。证实发表性偏倚存在的最常用方法是作漏斗图。图2显示,研究结果的分布呈偏态。 敏感性分析在排除了9个CCT的样本后Meta分析的结果差异无统计学意义,且该Meta分析没有因研究质量或样本大小影响结果,提示系统评价得出的结果可信。 综上所述,通过对清开灵注射液治疗脑血管疾病的文献进行系统评价,初步证实了清开灵注射液的有效性。清开灵注射液治疗脑血管疾病的疗效是否真正优于常规治疗或对症治疗,还需设计严谨的、大样本的随机双盲对照试验作进一步的评价。【参考文献】 1 国家药典委员会.中华人民共和国药典(一部)S.北京：化学工业出版社,2005.610.2 蒋玉凤,黄启福,邹丽琰,等.清开灵注射液治疗SHRSP出血性中风病的研究J.北京中医药大学学报,1997,20(2)：34.3 曹 红.清开灵注射液治疗急性期脑出血21例小结J.湖南中医药导报,2002,8(5)：265.4 丁明海.清开灵注射液治疗急性脑血管病昏迷54例J.中国中医急症, 2008,17(9)：1253.5 郭长娥,徐惠敏.清开灵在脑出血中的应用观察J.中国民间疗法, 2008,16(1)：3536.6 韩培峰,李艳萍.清开灵注射液在高血压性脑出血中的应用J.现代中西医结合杂志,2004,13(7)：850.7 侯 斌.清开灵注射液治疗急性脑梗塞40例临床研究J.中华实用中西医杂志,2006,19(22)：2641.8 霍 勤.清开灵、脑复康、川芎嗪注射液治疗急性脑梗塞68例J.陕西中医,2004,25(2)：151152.9 客占东,马忠军,杨淑艳.清开灵注射液治疗脑血管病昏迷疗效观察J.临床荟萃,2001,16(10)：455456.10 梁盛华.清开灵治疗急性脑梗死40例疗效观察J.广西医学,2000, 22(1)：207208.11 梁耀强,徐灶妹,李进杰.早期溶栓并清开灵治疗急性脑梗死疗效观察J.现代临床医学生物工程学杂志,2002,8(3)：219.12 李存洲,朱贵祥,崔 峰.大剂量清开灵联合甘露醇治疗脑出血急性期100例观察J.中医药临床杂志,2004,16(1)：4950.13 刘 清,张 谦,郑世文.清开灵注射液治疗急性脑血管病60例临床观察J.中医药学刊,2004,22(6)：1131.14 刘锁超,何 华.清开灵注射液治疗急性出血性脑血管疾病100例J.中国中医药信息杂志,2000,7(7)：56.15 刘 毅,赵成元.清开灵对脑出血急性期脑血肿及血肿周围水肿的影响J.中国实用神经疾病杂志,2006,9(4)：129130.16 李玉秋,杨 枫.清开灵注射液联合甘露醇治疗原发性脑出血9O例疗效观察J.职业与健康,2005,21(7)：10831084.17 吕 军,林维勤.清开灵注射液治疗缺血性脑血管病的疗效观察J.中西医结合实用临床急救,1998,5(8)：358359.18 牛秀环,郭冬梅.清开灵治疗脑血管病意识障碍42例